Nuevos discernimientos en leucemia promyelocytic aguda

Los resultados a partir de dos nuevos estudios ofrecen los discernimientos mecánicos dominantes en las acciones moleculares complejas que causan un tipo mortal de leucemia.

La investigación, publicada en la aplicación de julio la célula cancerosa del gorrón, publicada por la prensa de la célula, ilumina los mecanismos específicos implicados en el revelado de la leucemia promyelocytic aguda (APL) y determina nuevas avenidas prometedoras para desarrollar los tratamientos para algunas de sus formas variables.

El APL es un cáncer de la médula que ocurre cuando ciertos glóbulos blancos que se convierten consiguen adheridos en un escenario altamente proliferativo y no maduro. Las células anormales acumulan y aprietan eventual fuera a los glóbulos normales, sanos. La mayoría de los casos del APL son causados por la expresión del oncogene de PML/RARA (leucemia promyelocytic/alfa ácida retinóica del receptor). Este oncogene es formado por un desplazamiento anormal entre dos cromosomas y da lugar a una proteína llamada una proteína de la fusión. En el APL, la proteína de la fusión, implicando siempre el factor RARA de la transcripción, actúa como represor transcriptivo potente que interfiera con la expresión génica y prevenga la diferenciación normal de los glóbulos blancos. El trabajo previo de estos dos grupos sugirió que la autoasociación de PML/RARA, llamada homodimerization, y las modificaciones del posttranslational sea importante para la transformación. Además, el receptor retinoide de X (RXR) se ha mostrado para estar presente en el complejo oncogénico del DNA-salto PML/RARA y se piensa para desempeñar un papel en la capacidad de la proteína de la fusión de atar a la DNA y de regular la expresión génica.

El Dr. Chi Wai Eric So del instituto de la investigación de cáncer en Londres y el Dr. Shuo Dong de la universidad de Baylor del remedio en Houston y sus colegas caracterizaron los mecanismos de la transformación implicados en el APL funcionalmente separando el homodimerization y las propiedades DNA-obligatorias intrínsecas de las fusiones de RARA de la transformación de glóbulos primarios. Los investigadores encontraron que el homodimerization no era suficiente para la transformación fusión-mediada RARA, pero los complejos hetero-oligoméricos de una fusión más de categoría alta de RXRA/RAR que aberrantemente reclutan correpresores transcriptivos a los objetivos rio abajo eran esenciales. Importantemente, la desorganización de caminos RXR-relacionados suprimió la transformación fusión-mediada RARA. Los autores también sugieren que la desorganización de homotetramers en homodimers pueda ser suficiente abrogar la capacidad de la transformación de las proteínas de la fusión de RARA. “Estas conclusión no sólo determinan los elementos claves y las avenidas del potencial para el alcance terapéutico de la leucemia RARA-mediada pero también vierten la luz en los mecanismos oligoméricos de la transformación denunciados con diversos factores leucemia-asociados de la transcripción,” concluya la DRS. Tan y Dong.

Un grupo separado, llevado por el Dr. Hugo de Thé de CNRS/University de París 7, investigó el papel de RXR en el complejo de PML/RARA con una variedad de experimentos que revelaron que, aunque no estuvo requerido para la transformación de glóbulos en cultura primaria, RXR era absolutamente esencial para el revelado del APL en ratones transgénicos de PML/RARA. La activación farmacológica de RXR relevó la represión transcriptiva de PML/RARA-induced y accionó la diferenciación del APL solamente cuando RXR estaba en un complejo con PML/RARA. Además, PML/RARA ascendió modificaciones del posttranslational de RXR, incluyendo su sumoylation, una modificación que acciona la represión transcriptiva para RXR y muchos otros factores de la transcripción. “La presencia de RXR en el complejo de PML/RARA no sólo facilita grandemente la DNA que ata pero también se requiere para la diferenciación rexinoid-inducida, demostrando que RXR sea un no socio silencioso sino un determinante crítico de la transformación. Además, nuestras observaciones sugieren que el sumoylation dysregulated inducido por PML/RARA pueda contribuir a la expresión génica alterada y a la patogenesia del APL,” explican al Dr. de Thé.

Tomados juntos, los resultados de estos estudios indican que la formación de complejos homotetrameric más de categoría alta y el reclutamiento de RXR son componentes esenciales de la transformación RARA-inducida y que RXR sea un miembro clave de la reacción oncogénica de PML/RARA-associated que facilita la transformación de PML/RARA-induced a través de mecanismos múltiples y participa en la reacción de la diferenciación. Además, los complejos homotetrameric y RXR tienen el potencial de ser objetivos terapéuticos útiles para los cánceres fusión-mediados RARA.