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Le contrat à terme de la recherche de maladie d'Alzheimer

Imaginez le jour où une visite courante au médecin de famille comprend une simple prise de sang pour prévoir le risque pour développer la maladie d'Alzheimer (AD).

Si le test renvoie un inquiétant donnez droit -- trop de protéines collantes de cerveau qui pourraient commencer à s'encrasser vers le haut de la mémoire et pensé pendant 10 à 15 années -- une personne pourrait être offerte une pilule comme une aspirin pour maintenir ces protéines dans la vérification.

C'est le contrat à terme où une équipe de recherche visionnaire au campus de la Mayo Clinic à Jacksonville vise à atteindre.

« Il sera très droit, comme le test d'aujourd'hui de cholestérol sanguin pour mesurer le risque de développer la cardiopathie, » dit Steve Younkin, M.D., Ph.D., un neurologiste de la Mayo Clinic. « Si votre profil de cholestérol est hors de battez, demande de règlement avec du médicament simple de statine peut réduire ce risque. Notre objectif est de développer un genre assimilé de contrôle et de demande de règlement pour maintenir le cerveau dans le reste. »

Les chercheurs et les médecins aux sites de la Mayo Clinic la Floride, au Minnesota et en Arizona étudient des aspects variés d'Alzheimer. Une fois combinés, les éléments fournissent une approche globale à se démêler le mystère de la maladie : de comprendre pourquoi elle se développe, à la façon dont elle peut être diagnostiquée tôt, traitée effectivement et être éventuel évitée.

Une grande partie du laboratoire fondamental, de la recherche animale et de la découverte de médicaments se produit à Jacksonville. Les chercheurs de Mayo à Jacksonville, à Rochester, au Minnesota, et à Scottsdale, Arizona, étudient les effets du vieillissement dans les milliers de personnes agées. Les chercheurs veulent savoir le vieillissement change la structure cérébrale, les procédés de pensée et la chimie du sang, ainsi ils peuvent modéliser et prévoir l'étape progressive à la maladie d'Alzheimer.

« Si cela fonctionne avec des gens ou fait la science de laboratoire, nous avons réellement essayé d'orienter notre recherche sur les voies desquelles nous pouvons effectuer une différence pendant les durées de nos patients, aujourd'hui et demain, » dit Todd Golde, M.D., un chercheur de maladie d'Alzheimer qui préside le service des neurologies chez la Mayo Clinic Jacksonville.

Et, par tous les comptes, cette orientation commencera vraisemblablement à éponger à ce 2ème siècle de la recherche d'Alzheimer. Jusqu'en 1986, quelque 80 ans après que le médecin allemand Alois Alzheimer a découvert les anomalies de cerveau liées à la maladie, les médecins ont compris peu au sujet de la maladie d'Alzheimer. Mais il y a plusieurs décennies, le rythme de la découverte a commencé à accélérer, dit Ronald Petersen, M.D., Ph.D., un médecin de Mayo à Rochester qui dirige le centre de recherche de maladie d'Alzheimer de la Mayo Clinic (ADRC), entourant les programmes de recherche à Jacksonville et à Rochester.

« Nous avons déménagé une distance grande vers l'avant en comprenant ce qui pourrait être la clavette, ou, dans les mineurs, un aspect important de cette maladie, » M. Petersen dit. « Et nous sommes au seuil des traitements se développants que nous espérons influencerons éventuellement la maladie d'Alzheimer. »

« Nous ne trimerons plus par un regain, » dit M. Younkin, qui a aidé à définir le sens que la recherche d'Alzheimer a rentré plusieurs des laboratoires de recherche du monde. « Nous pouvons voir le haut de la côte pour la première fois, et alors que nous n'obtiendrons pas probablement où nous voulons être depuis de nombreuses années, elle excite réellement. » M. Younkin aidé à découvrir qu'une protéine unique de cerveau, connue sous le nom d'amyloïde-bêta 42 (AB42), semble être le lecteur central dans le trouble. Et beaucoup de recherche du médicament d'Alzheimer est concentrée sur différentes voies d'attaquer A42, pensé pour être l'objectif le plus vulnérable -- le talon d'Achille -- de la maladie d'Alzheimer.

« Nous savons qu'AB42 est toujours sur la scène et est clairement important, « indique Richard Caselli, M.D., qui dirige la recherche de maladie d'Alzheimer chez la Mayo Clinic en Arizona. 'ainsi le modèle actuel est qu'AB42 est lui, et si vous pouvez d'une certaine manière régler AB42, vous pouvez régler la maladie d'Alzheimer. »

La protéine fournit l'insulte initiale

Aujourd'hui, 20 millions de personnes environ mondial a la maladie d'Alzheimer. Dans les parties de élevé-fonctionnement de leurs cerveaux (les endroits responsables de la pensée et de la mémoire), se déformant les embrouillements des filetages composés des réseaux des protéines minuscules de tau sont des milliards intérieurs rassemblés de cellules nerveuses (neurones). En dehors des neurones, d'autres protéines (AB) d'amyloïde-bêta fusionnent dans les blocs collants (la plaque) -- apparenté à la substance qui encrasse des artères du coeur. Ensemble, ces embrouillements et plaques perturbent le fonctionnement normal des cellules nerveuses, détruisant les voies le long desquelles des paquets de mouvement chimique de l'information. Des souvenirs ne peuvent pas être enregistrés ou recherché, et, éventuellement, le cerveau ne peut pas régler le fuselage. Tous les ans environ 4,6 millions de gens supplémentaires développent Alzheimer mondial, et ce numéro escalade rapidement. Autant de car 4,5 millions de personnes aux Etats-Unis ont Alzheimer, selon l'institut national sur le vieillissement, et les experts prévoyez cela d'ici 2050 que le total lèvera à approximativement 15 millions de personnes.

Pour découvrir ce qui entraîne Alzheimer -- plaques, embrouillements ou les deux -- les chercheurs ont commencé la première fois à étudier les gens qui ont développé la maladie tôt, avant l'âge 65. Une découverte est venue quand le gène qui a produit les éclats d'ab (protéine de précurseur d'amyloïde-bêta, ou le APP) a été trouvé sur le chromosome 21. Ceci a semblé raisonnable, parce que les patients présentant le syndrome de Down, dont tous héritent d'un chromosome supplémentaire 21, développent type les plaques tôt et les embrouillements de cerveau.

Alors les scientifiques ont lié des mutations en deux autres gènes au tôt-début Alzheimer, et ces deux gènes étaient impliqués dans la production de l'ab. En 1995, chercheur Dennis Selkoe de M. Younkin et de Harvard, M.D., indépendamment constaté que chacun des trois de ces mutations augmente la production de l'ab généralement ou un type particulier d'ab qui se compose de 42 acides aminés -- juste légèrement plus longtemps que 40 l'éclat typique de l'acide aminé ab.

La conclusion de M. Younkin's était pivotalement, effectué juste comme le scientifique déménageait son laboratoire de la réserve occidentale de cas au campus de la Mayo Clinic à Jacksonville. Une avalanche d'études confirmatoires était bientôt publiée, et le monde des recherches d'Alzheimer a rapidement tourné son attention à figurer à l'extérieur des voies de perturber la production d'ab. Quelques chercheurs, tels que M. Younkin, ont cru que dans les cerveaux des gens qui ont Alzheimer, AB42 est déposé d'abord, fournissant les dégâts toxiques initiaux cela mène à la formation de plaques, et puis à la perturbation du tau à l'intérieur des neurones. Le concept est connu comme hypothèse amyloïde de cascade et est maintenant reçu par beaucoup de chercheurs d'Alzheimer presque comme vérité d'évangile.

La première analyse de laboratoire d'AB42 a prouvé que les deux molécules supplémentaires ont semblé former un crochet sur la protéine amyloïde, l'effectuant plus vraisemblablement pour coller à d'autres protéines amyloïdes dans le cerveau. Ainsi, les chercheurs ont conclu qu'AB42 est les gisements de formation hautement enclins. Les particules synthétisées d'AB42 protégeront par fusible entre eux dans des heures en cerveau d'un animal, mais des semaines sont exigées pour qu'AB40 adhère. Plus de recherche récente a prouvé que la protéine AB42 se plie de telle manière qu'elle produise une « matrice plisser feuille qui les actes pour attirer chimiquement d'autres protéines, et ensemble ces protéines se développent d'une mode cristalline comme une boule de neige apparaissant d'une éclaille glaciale unique.

« Par un objectif potentiel, on dans l'industrie pharmaceutique qui veulent concevoir des demandes de règlement pour l'AD a commencé à porter vers le bas sur la question, et cet effort a complet tourné autour les espérances de trouver quelque chose qui pourrait éventuellement aider que nos patients, » M. Younkin dit.

Maintenant plus de 100 mutations ont été trouvées dans les trois gènes qui entraînent Alzheimer tôt, et tous augmentent la production d'AB42.

De l'ab produit normalement chez l'homme, 5 pour cent à 20 pour cent sont AB42. Pendant que les personnes se développent plus âgées, un nombre restreint de plaques et d'embrouillements forment. Le risque que ces lésions entraîneront à des augmentations de démence avec l'âge ; la moitié de tous les gens 85 et plus vieux sont censées pour avoir une certaine étape d'Alzheimer. Les chercheurs pensent que cette forme courante d'Alzheimer est déclenchée par une combinaison des susceptibilités génétiques normales et d'autres dégâts, comme de la blessure à la tête ou les insultes environnementales inconnues. Lentement, AB40 et AB42 s'accumulent dans le cerveau et commencent à perturber les pensées et les souvenirs qui définissent qui nous sommes.

Les rapports prévoient le risque

M. Younkin a joint un groupe central de chercheurs et de médecins chez la Mayo Clinic collaborant déjà pour étudier la biologie fondamentale de la maladie et des méthodes de s'occuper des patients qui ont le trouble. Basé sur la connaissance qu'Alzheimer est une maladie des embrouillements de tau ainsi que plaque d'ab, ces scientifiques développaient déjà une souris qui surproduit spontanément des protéines de tau.

Les chercheurs de la Mayo Clinic étaient les premiers génétiquement à la souris de technicien "A" pour exprimer une mutation du gène qui règle la production de tau, et en 2000 de eux rapportés en génétique de nature que la souris de tau développe le même genre d'embrouillements neurofibrillary vus dans la démence humaine. En 2001, l'équipe de la Mayo Clinic a produit une autre souris conçue neuve, la première pour montrer des embrouillements ainsi que les deux formes de la plaque (AB40 et AB42). En la Science de tourillon, Michael Hutton, Ph.D., Dennis Dickson, M.D., Jada Lewis, Ph.D., Yens de Shu-Hui, Ph.D., et Eileen McGowan, Ph.D., ont présenté le modèle de souris, dire c'est le meilleur modèle animal possible de vérifier le ralentissement visé par traitements, ou s'arrêter, neurodegeneration.

La souris conçue a renforcé la notion que le développement des embrouillements a suivi cela de la plaque. La pathologie d'embrouillement était améliorée dans les régions où la plaque s'est produite, dit M. Hutton, un neurobiologiste. Mais ce qui était également intéressante était que ces souris, celles qui ont également développé la plaque, produit plus de tau qu'ont fait les souris avec seulement une mutation de tau. « Qui prouvé qu'il y a une interaction entre le tau et l'amyloïde, et c'est cette interaction qui entraîne les déficits cognitifs, » il dit.

Ces souris de Mayo sont offertes à n'importe quel scientifique étudiant la maladie d'Alzheimer pour juste le coût de les produire. Elles sont également incitées procurables aux sociétés pharmaceutiques pour les aider pour vérifier si les médicaments qu'ils développent pourraient réduire la production des embrouillements et/ou de la plaque.

Les modèles de souris aidés pour fournir une découverte de découverte pour les chercheurs de la Mayo Clinic.

Les médecins aux trois sites de la Mayo Clinic avaient rassemblé le sang des milliers des patients d'Alzheimer, ainsi que des participants à l'étude qui n'ont pas la maladie, pour déterminer comment la chimie du sang change au cours des années (voir l'histoire associée, définissant le risque de maladie d'Alzheimer avec l'aide des milliers). Avec le support des instituts de la santé nationaux, ils avaient examiné le sérum sanguin pour la preuve des bornes de protéine qui pourraient aider à prévoir quels gens développeraient la maladie au fil du temps. Une borne est ab.

Bien que personne ne sache ce qu'est le fonctionnement normal de l'ab, les chercheurs de la Mayo Clinic ont constaté qu'il pourrait mesurer dans le sang, et que les niveaux d'AB40 et d'AB42 ont varié dans les gens qui ont développé la maladie. Ce qu'elles ont découvert par cette analyse, cependant, les a étonnées, disent Neill Graff-Radford, M.D., qui dirige la clinique des troubles de la mémoire de l'ADRC et a abouti le travail sur une prise de sang conçue pour prévoir le risque d'une personne de développer Alzheimer.

Les niveaux d'AB40 et d'AB42 dans l'augmentation de sang en tant que personne vieillit, mais d'autre part, dans certains, les diminutions AB42, » il dit. Se tournant vers les souris transgéniques, les chercheurs ont constaté que dès que la plaque a commencé à se développer dans le cerveau, les niveaux d'AB42 ont diminué dans le sang et le liquide spinal.

Jeu rouleau-tambour. Graff-Radford et Younkin s'étaient attendus le vieillissement et à la surproduction liée génétique d'AB42 -- l'insulte qui aboutit du développement d'Alzheimer -- soyez réfléchi dans les prises de sang. Mais se reposant ensemble dans une chambre, regardant les cartes qui aboutissent l'escroc de Julia de statisticien, le Ph.D., a remonté, les chercheurs a remarqué un moment un-ha classique. Ils l'ont vu. Les chercheurs se sont rendus compte que les niveaux d'AB42 avaient chuté parce que la protéine était trempée, absorbé, en formant rapidement des plaques. En revanche, ils ont découvert cela en même temps, des niveaux de plasma d'AB40 l'un ou l'autre de prolongé pour augmenter ou baisser beaucoup plus lent qu'AB42.

Jeu rouleau-tambour. Graff-Radford, Younkin et escroc ont constaté qu'un à basse altitude d'AB42 et un de plus haut niveau d'AB40 dans le sang pourraient être vus trois à cinq ans avant que les sympt40mes de la maladie se sont produits. À partir de ces caractéristiques, les chercheurs de la Mayo Clinic ont déterminé une écaille des rapports pour déterminer quand les sympt40mes commenceront : deux, quatre, ou huit à 10 ans.

« Cette prise de sang réfléchit certains des risques de qui va développer la maladie et quand il va apparaître, » dit M. Graff-Radford. « Le point essentiel est qu'il pourrait éventuellement nous offrir un test prévisionnel. »

L'équipe de la Mayo Clinic continue à suivre le sang de 2.000 participants à Rochester, et 1.000 à Jacksonville.

Mais les chercheurs savent que si leur prise de sang du rapport AB40/AB42 éventuel peut prévoir qui développera la maladie d'Alzheimer, les gens ne seront pas intéressés à connaître leur risque à moins que quelque chose puisse être faite pour réduire ce risque.

Une pilule par jour maintient Alzheimer à l'opposé

Vers la fin des années 1990, l'organisme de recherche de M. Golde's ainsi que d'autres chercheurs ont découvert que les composés qui ont empêché la production de l'ab ont empêché réellement AB40 davantage qu'AB42. Pendant qu'AB42 semblait être le coupable réel dans Alzheimer, M. Golde a été convaincu qu'une recherche systématique des composés qui ont préférentiellement abaissé AB42 serait couronnée de succès. Cependant, un effort biennal n'a pas trouvé un tel composé.

Puis en 2000, M. Golde et Eddie Koo, M.D., qui a fonctionné à l'Université de Californie, San Diego, a examiné plusieurs médicaments d'anti-inflammatoire non stéroïdien (NSAIDs) aux fortes concentrations. À leur surprise, ils ont constaté que tandis qu'un certain NSAIDs, tel que le naproxène et l'aspirin, n'exerçait aucun effet sur AB42, d'autres, tel que l'ibuprofène et l'indométacine, a fait.

La signification possible de ceci trouvant était immédiatement apparente, M. Golde dit. Les grandes études de population avaient laissé entendre que les gens qui ont employé NSAIDs ont eu un plus à faible risque de développer Alzheimer. Tandis que les scientifiques pensaient ces NSAIDs pourrait réduire l'inflammation dans le cerveau -- et il y a beaucoup d'il dans un cerveau avec Alzheimer -- Jeu rouleau-tambour. Golde et Koo se sont demandés si pourrait travailler pour éviter le développement d'Alzheimer en empêchant sélecteur la production d'AB42.

Toujours, jeu rouleau-tambour. Golde et Koo ont réalisé cela, indépendamment de la façon dont NSAIDs pourrait fonctionner pour diminuer le risque de développer Alzheimer, conduisant des tests cliniques de NSAIDs dans les populations en danger pour Alzheimer ou dans ceux avec la maladie soyez difficile. L'utilisation à long terme de NSAIDs à forte dose peut entraîner des ulcères de l'estomac, des dégâts de rein et le saignement gastro-intestinal dans n'importe qui, et ces effets secondaires seraient bien plus répandus dans les personnes âgées. D'ailleurs, si NSAIDs fonctionnaient à côté d'abaisser AB42, M. Golde a su que les doses très élevées du NSAIDs seraient nécessaires pour effectuer une différence dans le risque d'Alzheimer.

Ceci a signifié qu'un composé qui pourrait avec succès et de manière significative abaisser AB42 doit être un sans de tels effets secondaires sévères. Ainsi, le premier NSAIDs qui jeu rouleau-tambour. Golde et Koo examinés ont été connus en tant qu'inhibiteurs COX2 parce qu'on a pensé qu'ils sont plus sûrs. (NSAIDs réduisent l'inflammation parce qu'ils visent les enzymes qui sont connues comme cyclo-oxygénases ou COX, et NSAIDs classique, tel que l'ibuprofène et l'indométacine, empêchez non sélectivement les deux types d'enzymes de COX, COX1 et COX2.)

Mais, de nouveau à leur surprise, jeu rouleau-tambour. Golde et Koo ont constaté que beaucoup d'inhibiteurs COX2 ont exercé réellement l'effet opposé sur AB42 -- plutôt alors le diminuant, ils l'ont augmenté. Les chercheurs ont alors augmenté leur recherche pour regarder plus attentivement des composés liés à NSAIDs qui pourrait abaisser AB42 mais résultat dans l'activité grand réduite de COX.

Ainsi ils ont vérifié un r-flurbiprofène appelé composé.

le R-flurbiprofène est l'image retournée du s-flurbiprofène Cox-inhibant de médicament, mais parce qu'il est structurellement distinct (beaucoup car le droit et les mains gauches d'une personne ont la même structure générale mais ne peuvent pas être superposés à l'un l'autre), il n'empêche pas des enzymes de COX. Le résultat, en conclusion, encourageait -- le r-flurbiprofène a empêché la production AB42 en cellules et dans les cerveaux des souris.

Pendant qu'il se produisait, la génétique innombrable ferme biotechnologique vérifiait le r-flurbiprofène pour traiter le cancer de la prostate, parce que l'agent l'avait montré que pourrait réduire la taille des tumeurs dans des études de souris. Armé avec les informations supplémentaires que le r-flurbiprofène a diminué des niveaux d'ab dans un modèle de la souris d'Alzheimer et a amélioré les déficits cognitifs trouvés dans ce modèle, jeu rouleau-tambour. Golde et Koo ont personnellement approché l'entreprise pharmaceutique pour les encourager à vérifier le r-flurbiprofène dans la maladie d'Alzheimer.

La génétique innombrable était conforme, et en 2006 les résultats rapportés de compagnie d'un test clinique de la phase II inscrivant 207 patients à Alzheimer doux. L'étude a constaté que le r-flurbiprofène a produit des améliorations fonctionnelles et cognitives, s'échelonnant de 34 pour cent à 48 pour cent, dans les patients qui ont pris la dose la plus élevée, 1.600 milligrammes par jour. « Et il était remarquablement sûr, » dit M. Golde. « Il bien mieux a été toléré chez l'homme qu'il était chez les souris. » Il y avait également de preuve que le médicament a non seulement amélioré des sympt40mes mais a pu avoir ralenti réellement le cours de la maladie, il dit. Les médicaments actuels offerts aux patients d'Alzheimer détendent seulement des sympt40mes.

Basé sur ces découvertes, la génétique innombrable a lancé un test clinique de la phase III de 1.600 participants pendant l'été de 2006, le décrivant comme plus grande étude controlée par le placebo jamais à entreprendre d'un médicament d'investigation dans les patients avec Alzheimer. Les patients emploieront le r-flurbiprofène (connu maintenant comme Flurizan) pendant 18 mois.

M. Golde, qui n'est pas impliqué dans cet essai, soupçonne que le r-flurbiprofène montre un certain avantage, mais que plus neufs, les agents du créateur AB42-lowering pourraient être meilleurs. « Un médicament plus efficace serait vraisemblablement plus efficace, mais cela prendra un bon moment de développer un médicament si de la seconde génération, » il dit. « La beauté du r-flurbiprofène est qu'elle peut être sur le marché rapidement. »

M. Golde souligne une note d'avertissement. Il inquiète cela à cause de ces découvertes, les gens avec Alzheimer, ou ceux qui sont en danger pour développer la maladie, force décident de prendre des doses élevées d'un AB42-lowering délivré sans ordonnance NSAID, tel que l'ibuprofène. À cause des effets secondaires liés à l'utilisation de NSAID, ceci pourrait être tout à fait nuisible, il dit. En effet, parce qu'il n'empêche pas COX aux niveaux thérapeutiques, le r-flurbiprofène n'est pas un NSAID, alors que le flurbiprofène est, il ajoute.

Les agents d'AB42-lowering peuvent s'avérer être ou un remboursement in fine magique ou un fusil de chasse magique, » il dit. « Ils pourraient abaisser AB42, réduire l'inflammation et faire cinq autres choses que nous ne connaissons pas. »

Mais aux chercheurs de la Mayo Clinic, l'importante question est si ce composé, ou n'importe quel autre genre assimilé d'agent, peut être employé beaucoup plus tôt dans les gens considérés être en danger de développer Alzheimer.

« Je pense qu'il va être beaucoup plus facile traiter Alzheimer si vous pouvez éviter l'accumulation d'ab en votre cerveau, que si vous essayez de le traiter une fois des plaques formez, » M. Golde dit. « Nous savons que les statines ne fonctionnent pas très bien si une artère du coeur est de 99 pour cent bloqués, mais font si elles sont prises plus tôt. La même chose irait pour un médicament conçu pour éviter Alzheimer. »

Si le r-flurbiprofène montre l'avantage solide dans le test clinique de la phase III, alors il pourrait être vérifié comme agent préventif, M. Golde dit. Mais il ajoute que ceci pourrait probablement être l'essai le plus coûteux jamais à conduire, » parce que cela prendrait des décennies et ferait participer des milliers de gens. Cependant, le M. Golde et ses collègues cliniques partagent un objectif commun : pour conduire éventuellement des essais rentables de prévention.

Remise de la mémoire par l'intermédiaire du tau

Les chercheurs de la Mayo Clinic également travaillent pour empêcher les dégâts complémentaires de se produire et pour réparer les lésions existantes dans les gens qui ont déjà des sympt40mes d'Alzheimer.

Dans le procédé, ils essayent de répondre à la question qui stumped le monde des recherches d'Alzheimer : dans quelle mesure est l'ab responsable du neurodegeneration vu dans la maladie »

Personne ne sait quel ab fait normalement à l'intérieur du cerveau. « Qui est le plus grand secret dans la recherche de maladie d'Alzheimer, » dit M. Caselli. « L'épousez comme pour savoir quel rôle il joue. »

Et personne ne comprend comment le tau agit l'un sur l'autre avec l'ab.

Les chercheurs de la Mayo Clinic connaissent beaucoup le tau, que les aides stabilisent les microtubules roadlike qui font fonctionner les fuselages de cellule nerveuse intérieurs. Dans le monde de la neurobiologie, le tau est le grand lecteur, responsable d'environ 30 formes de neurodegeneration, y compris la démence frontotemporal, la deuxième forme courante de la démence après Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est la seule forme de la démence dans laquelle l'ab est impliqué.

Pendant qu'Alzheimer se développe, la forme des molécules de tau à l'intérieur des neurones change ; ils commencent à se dégager les microtubules qu'ils avaient par le passé supportés, et le grippage ensemble dans les filaments appareillés et déformés. « L'hypothèse est que l'ab charge des neurones, relâchant des cascades de signes qui affectent la condition phosphorylée de la limite de tau aux microtubules, les causant d'être relâchés, » dit M. Hutton. Ce procédé s'avère toxique aux microtubules, qui consécutivement ne peuvent pas transporter la cargaison moléculaire requise pour maintenir le neurone vivant.

Ou les routes fournies par les microtubules décomposent à cause de la perte de tau, ou le tau s'accumule dans les embrouillements qui bloquent ces routes, » il dit. « Nous n'avons pas la preuve de savoir si c'est les embrouillements ou la perte de tau qui entraîne la mort cellulaire.

« Les embrouillements que nous voyons sont un événement de phase terminale, alors qu'il y a de beaucoup de totalisation de tau qui se produit avant que ces barrages de route apparaissent, » dit M. Hutton. « En tous cas, le cerveau ne peut pas satisfaire sans tau. »

À cause du lien entre l'ab et la perte de tau, les chercheurs de la Mayo Clinic croient que si l'ab est traité avant le début des dégâts de tau, l'étape progressive de la maladie peut être évitée. « Nous savons également que le tau est responsable de la mort neuronale, ainsi nous également avions développé des voies d'éviter la toxicité de tau, qui pourrait entraîner un ralentissement important de la maladie, » M. Hutton dit.

Ainsi les chercheurs se sont tournés de nouveau vers leur souris transgénique de tau, qui comporte un seul 'contact marche-arrêt pour régler l'expression du gène mutant de sorte que la maladie ait pu être étudiée à les deux tôt et aux étapes tardives.

Pendant ces expériences, le groupe de la Mayo Clinic et leurs collaborateurs ont été stupéfiés pour constater qu'ils pourraient renverser la pathologie de tau dès l'abord, et remettent la mémoire aux souris qui avaient commencé à développer des problèmes cognitifs.

Mais les chercheurs étaient dedans pour une surprise encore plus grande, M. Hutton dit. « Ce qui était étonnant, absolument staggering en fait, est que quand nous avons vieilli les souris davantage -- à la remarque où la pathologie était tout à fait sévère, beaucoup de neurones étaient morts, et la souris ne pourrait rappeler aucune de ses tâches -- quand nous avons heurté cette commutation moléculaire, la souris a récupéré beaucoup de sa mémoire. »

À l'équipe de recherche, ceci a expliqué qu'Alzheimer est potentiellement un procédé réversible : que si le dépôt de l'ab n'est pas arrêté à temps, alors lui peut être possible pour arrêter la dégradation de tau et pour remettre les nerfs endommagés. « Une fois que vous obtenez la maladie, l'efficacité du traitement d'ab peut être limitée, ainsi nous espérons que le tau sera potentiellement un objectif plus passionnant, » M. Hutton dit. « Si nous pouvons enlever l'obstruction qui encrasse des microtubules, il se peut que le système reprenne juste, avec des neurones fonctionnant de retour normalement. »

M. Lewis dit que les études proposent que la toxicité aux neurones provoqués par tau commence avant que les embrouillements se développent. « Si oui, nous pouvons pouvoir réparer ce procédé de sorte que le neurone puisse rebondir, » il dit.

Leur accomplissement était rapporté en 2005 en la Science.

« Ces découvertes de tau ont changé nos idées au sujet de ce qu'est le potentiel pour la guérison dans Alzheimer, mais également au sujet de ce qu'entraîne la perte de mémoire dans les patients en premier lieu, » M. Hutton dit. « Nos souris ont détruit entre 30 pour cent et 50 pour cent des neurones dans les parties du cerveau qui sont responsables du fonctionnement de mémoire. Mais des nombres suffisants des neurones étaient encore laissés de sorte qu'un certain fonctionnement de mémoire ait été réellement réparable. Les neurones ont commencé à fonctionner correctement une fois que le procédé de la maladie était arrêté. »

M. Hutton dit que la recherche de tau est de cinq à 10 ans derrière l'ab, et le centre du « Tauologists chez la Mayo Clinic est d'étudier comment les embrouillements de tau perturbent des microtubules ainsi que comment le cerveau récupère et enlève ces embrouillements. Ce qu'ils découvrent peut être appliqué à toutes les maladies de démence dans lesquelles le tau est impliqué -- et c'est toutes la majorité, sinon.

Les chercheurs sont également occupés utilisant la souris de tau pour vérifier les petites molécules qui ont été déjà développées pour d'autres maladies qui peuvent arrêter le tau de changer au commencement sa forme chimique. Un modèle pour un médicament thérapeutique pourrait être d'empêcher les molécules impliquées dans la phosphorylation anormale du tau, et des des autres pourraient être de trouver une voie de stabiliser les microtubules. Étonnamment, un médicament contre le cancer, Taxol, travaux pour faire juste cela, M. Hutton dit, parce que les microtubules stables ne peuvent pas se diviser -- quel un cancer doit faire. Il travaille avec une société pharmaceutique pour voir si un tel traitement contre le cancer pourrait fonctionner pour la maladie d'Alzheimer.

Tous dans les gènes

Beaucoup de maladies jaillissent du seul mélange d'une personne des gènes, les variations qui passent en bas des rétablissements par des combinaisons des oeufs et du sperme. Et donné la science de progrès a effectué en traduisant le génome humain, M. Younkin est convaincu que quelques chercheurs de jour bientôt auront un modèle de tous les gènes qui soulèvent le risque d'une personne de développer Alzheimer, même si par juste un peu ici et là.

« Dans le monde de la génétique complexe, ceci est un temps très passionnant, » M. Younkin dit. Il fait partie d'une équipe des scientifiques de quatre institutions qui juste rapporté localisant le 14ème gène qui a une association statistiquement significative avec la maladie d'Alzheimer.

Dans une édition en ligne en janvier 2007 de génétique de nature, les chercheurs rapportés un gène neuf SORL1 appelé (récepteur lié sortilin). Ils ont constaté que les gens que certaines variations héritées de SORL1 semblent avoir un risque accru de développer la forme de tard-début d'Alzheimer. Bien qu'ils n'aient pas indiqué exactement les variations exactes, les chercheurs ont branché le gène à la maladie dans six groupes de personnes différents, constatant que les Caucasiens qui ont Alzheimer manifesté une variation dans un endroit de la séquence du gène, alors que les Afros-Américains, les hispaniques et un groupe d'Arabes avec la maladie manifestaient des variations d'un emplacement différent. Presque 7.000 personnes, dont environ la moitié a eu la maladie, ont été incluses dans l'analyse.

Dans des études de culture cellulaire, les chercheurs ont constaté que diminuer la quantité de protéine SORL1 a augmenté la production de cellules de l'ab.

Tandis que SORL1 s'avérera vraisemblablement être un contributeur moins important à ajouter généralement de maladie d'Alzheimer tout de tels lecteurs ensemble pourraient éventuel fournir les pièces manquantes de puzzle qui résolvent la maladie, M. Younkin dit.

Alzheimer est une maladie grande pour faire la génétique, parce qu'il y a des signes clairs qu'une personne a la maladie, qui permet pour vérifier que l'ADN et l'ARN de la personne, » il dit. Ces gènes ne changent jamais, ainsi le profilage des plus de 300.000 variations héritées fonctionnelles des approximativement 30.000 gènes que chaque personne a peut définir la signature génétique complexe de la maladie d'Alzheimer, il dit.

« Nous pouvons maintenant regarder la différence dans des variantes de gène entre une personne qui a Alzheimer et une personne qui ne fait pas ; une analyse aiment qui prendrait seulement plusieurs jours, » M. Younkin dit. « Si nous pouvons trouver ces variations des milliers de gens, nous pourrions commencer à voir quels gènes jouent des rôles majeurs dans la maladie d'Alzheimer, et ces gènes pourraient probablement être des objectifs pour les agents thérapeutiques nouveaux. »

« Il est tout possible de le faire, qui est merveilleux, » dit, mais ajoute que tandis que la Mayo Clinic fait une telle analyse avec des milliers de patients l'institution entretient en travers de ses trois sites, beaucoup plus de gens devrait être impliqué.

Autant que la recherche de maladie d'Alzheimer a avancé pendant les dernières 20 années, chercheurs de la Mayo Clinic indiquent que l'attention est justifiée au sujet de la perspective d'avenir des médicaments de découverte dans cette décennie, ou même du prochain. M. Petersen exprime cette hésitation. « Il y a million d'études qui décrivent comment les choses pourraient se produire, et elles semblent raisonnable, mais nous ne le savons pas qu'elles sont vraies, » dit. « Nous devons maintenir un esprit ouvert. »

Toujours, il n'y a jamais eu un meilleur temps, ou des perspectives plus lumineuses, pour les chercheurs de maladie d'Alzheimer qui dépensent leurs carrières essayant de trouver une réponse à ce plus dévastateur des maladies. « Avant, il y avait beaucoup de foi et pas beaucoup de science. Elle était comme vous aboutissaient une recherche comme un détective sur le tueur d'Alzheimer utilisant des burins et des marteaux à ébrécher loin aux indices profondément enterrés, » M. Golde dit.

Maintenant nous avons les outils scientifiques et les machines de fantaisie qui nous permettent d'être tellement plus productifs et de résoudre graduel ce mystère, » il dit. « C'est un siècle neuf. »

Définition du risque de maladie d'Alzheimer avec l'aide des milliers

Autant que les chercheurs mondiaux parient que les plaques collantes ont composé des bêta amyloïdes (AB) remplissent le rôle du voyou central dans la maladie d'Alzheimer, tous les chercheurs savent les gens cognitif normaux qui, pendant une autopsie, se sont avérés pour avoir des cerveaux pleins de la plaque.

Ces patients peuvent ne pas être aussi sensibles aux effets toxiques de l'ab que d'autres sont, quelques scientifiques spéculent.

Mais réellement, les scientifiques ne peuvent pas l'expliquer.

C'est pourquoi les chercheurs de la Mayo Clinic au Minnesota, la Floride et en Arizona inscrivent des milliers de personnes, y compris les patients qui n'ont pas des problèmes de mémoire, des gens dans le déclin cognitif doux et des patients présentant la maladie, de participer à ce qui est collectivement l'un des plus grands efforts de recherche épidémiologique de maladie d'Alzheimer dans le pays.

À Rochester, qui est dans le comté d'Olmsted, Minnesota, plus de 2.000 résidants de 70 à 89 années ont été fait au hasard sélectés et se sont inscrits. Et à Scottsdale, l'Arizona, 600 adultes asymptomatiques dans leur 50s et 60s sont inscrits dans un effort pour définir le vieillissement normal. » À Jacksonville, Fla., plus de 1.000 personnes, y compris plus de 350 Afros-Américains, participent. Les centaines de patients de maladie d'Alzheimer étant traités aux trois campus de Mayo participent également.

Avec l'autorisation généreuse des participants, les chercheurs rassemblent par habitude des prises de sang pour définir des profils génétiques et pour rechercher des changements de chimie du sang, y compris les protéines qui sont envoyées flottement en aval du cerveau.

« Nous voulons remonter toute cette information pour produire une équation prévisionnelle qui peut déterminer le risque d'une personne de développer la maladie d'Alzheimer, » dit Ronald Petersen, M.D., Ph.D., directeur du centre de recherche de maladie d'Alzheimer de la Mayo Clinic. « L'idée même est de déménager de retour le dépistage du procédé de la maladie plus tôt et plus tôt. »

Un tel profilage biologique pourrait également aider dans l'effort pour se développer et vérifier les médicaments thérapeutiques, il dit. « Si nous avons expliqué qui est pour développer la maladie, nous pouvons allouer la demande de règlement convenablement, » il dit.

Une grande partie du sang rassemblé par la Mayo Clinic à Rochester et à Scottsdale est partagé avec des chercheurs chez la Mayo Clinic à Jacksonville. « L'interférence entre ces trois centres avance réellement la science de maladie d'Alzheimer, » dit Richard Caselli, M.D., qui dirige la recherche de maladie d'Alzheimer au campus de la Mayo Clinic à Scottsdale.

Les patients subissent également le contrôle cognitif périodique, et bon nombre d'entre eux offre à participer à une bande de représentation différente étudie. Basé sur le travail pilote de représentation de Clifford Jack, M.D., à Rochester, des patients peut subir l'imagerie par résonance magnétique (MRI) pour examiner la structure cérébrale, y compris les volumes changeants dans la question blanche et les signes des dégâts vasculaires ; M. spectroscopie pour évaluer le traitement chimique ; IRM fonctionnel pour regarder la réaction du cerveau au stimulus ; la tomographie et (PET) le glucose d'émission de positons CHOIENT la lecture pour examiner les aspects fonctionnels du rendement ; et la modalité la plus neuve, représentation amyloïde, qui peut fournir une illustration de dépôt amyloïde dans le cerveau. La recherche de M. Jack a formé la base des $60 millions, la concession de cinq ans, financée par un partenariat d'industrie et l'institut national sur le vieillissement, pour étudier ces techniques au niveau national, selon M. Petersen.

Par ces études, les espoirs de M. Petersen que les médecins pourront apporter des réponses à ceux se sont inquiétés de la maladie d'Alzheimer se développante -- quelque chose personne a jamais pu faire.

Avoir une équation prévisionnelle nous permettra de dire, vous avez une certaine probabilité de développer Alzheimer, » il dit. « Et si la probabilité est élevée, et si le traitement est risqué ou cher, cette information peut nous aider à déterminer comment intervenir. »