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Il futuro di ricerca del morbo di Alzheimer

Immagini il giorno in cui una visita sistematica al medico di famiglia comprende un'analisi del sangue semplice per predire il rischio per sviluppare il morbo di Alzheimer (AD).

Se la prova restituisce un inquietante risulti -- troppe proteine appiccicose del cervello che potrebbero cominciare a gommare sulla memoria e pensato durante 10 - 15 anni -- una persona potrebbe essere offerta una pillola del tipo di aspirina per tenere quelle proteine nell'assegno.

Quello è il futuro che un gruppo immaginario dei ricercatori alla città universitaria della clinica di Mayo a Jacksonville mira a raggiungere.

“Sarà molto diretto, come l'odierna prova del colesterolo di sangue per misurare rischio di sviluppare malattia di cuore,„ dice Steve Younkin, M.D., il Ph.D., un neuroscenziato della clinica di Mayo. “Se il vostro profilo del colesterolo è scombussolato, il trattamento con una droga semplice dello statin può diminuire quel rischio. Il nostro scopo è di sviluppare un simile genere di prova e di trattamento per tenere il cervello in bilanciamento.„

I ricercatori ed i medici ai siti della clinica di Mayo Florida, nel Minnesota ed in Arizona stanno studiando i vari aspetti di Alzheimer. Una volta combinati, gli elementi forniscono un approccio completo a disfare il mistero della malattia: dalla comprensione perché si sviluppa, a come può essere diagnosticata presto, essere trattata efficacemente e, infine, essere impedita.

Gran parte del laboratorio di base, della ricerca animale e della scoperta della droga si presenta a Jacksonville. I ricercatori di Mayo a Jacksonville, Rochester, nel Minnesota e Scottsdale, Arizona, stanno studiando gli effetti dell'invecchiamento in migliaia di persone anziane. I ricercatori vogliono sapere invecchiare cambia la struttura del cervello, i trattamenti di pensiero e l'ematochimica, in modo da possono modellare e predire la progressione al morbo di Alzheimer.

“Se sta funzionando con la gente o sta facendo la scienza del laboratorio, realmente abbiamo provato a mettere a fuoco la nostra ricerca sui modi in cui possiamo fare una differenza nelle vite dei nostri pazienti, sia oggi che domani,„ diciamo Todd Golde, M.D., un ricercatore del morbo di Alzheimer che presiede il dipartimento delle neuroscienze alla clinica Jacksonville di Mayo.

E, da tutti i conti, quel fuoco probabilmente comincerà a ripagare in questo II secolo della ricerca di Alzheimer. Fino al 1986, circa 80 anni dopo che il medico tedesco Alois Alzheimer ha scoperto le anomalie del cervello connesse con la malattia, i medici hanno capito piccolo circa il morbo di Alzheimer. Ma i parecchi decenni fa, il passo della scoperta ha cominciato ad accelerare, dice Ronald Petersen, M.D., il Ph.D., un medico di Mayo a Rochester che dirige il centro di ricerca del morbo di Alzheimer della clinica di Mayo (ADRC), comprendente i programmi di ricerca a Jacksonville e Rochester.

“Abbiamo mosso una grande distanza in avanti nella comprensione del che cosa potrebbe essere il tasto, o, nei minimo, un aspetto importante di questa malattia,„ il Dott. Petersen dice. “E siamo alla soglia delle terapie di sviluppo che speriamo finalmente urteremo il morbo di Alzheimer.„

“Non stiamo arrancando attraverso una nebbia più,„ dice il Dott. Younkin, che ha contribuito a definire la direzione che la ricerca di Alzheimer ha contenuto molti dei laboratori di ricerca del mondo. “Possiamo vedere per la prima volta la cima della collina e mentre probabilmente non otterremo dove vogliamo essere per molti anni, è realmente emozionante.„ Dott. Younkin contribuito a scoprire che una singola proteina del cervello, conosciuta come amiloide-beta 42 (AB42), sembra essere il giocatore centrale nel disordine. E molta della ricerca della droga di Alzheimer è messa a fuoco sui modi diversi di attaccare A42, creduto per essere l'obiettivo più vulnerabile -- il tallone d'Achille -- del morbo di Alzheimer.

“Sappiamo che AB42 è sempre sulla scena ed è chiaramente importante, “dice Richard Caselli, M.D., che dirige la ricerca del morbo di Alzheimer alla clinica di Mayo in Arizona. 'così il modello prevalente è che AB42 è e se potete gestire in qualche modo AB42, potete gestire il morbo di Alzheimer.„

La proteina fornisce l'insulto iniziale

Oggi, 20 milione di persone stimato universalmente hanno morbo di Alzheimer. All'interno delle parti difunzionamento di loro cervelli (le aree responsabili di pensiero e della memoria), torcenti i grovigli dei thread composti delle catene dei proteina tau minuscoli stanno essendo miliardi interni montati di cellule nervose (neuroni). Fuori dei neuroni, altre amiloide-beta (AB) proteine stanno fondendo nei mucchi appiccicosi (placca) -- analogo della sostanza che ostruisce le arterie del cuore. Insieme, questi grovigli e placche interrompono il funzionamento normale delle cellule nervose, distruggente le vie lungo cui pacchetti di movimento chimico di informazioni. Le memorie non possono essere memorizzate o recuperato e, finalmente, il cervello non può gestire l'organismo. Ogni anno circa 4,6 milione nuove genti sviluppano Alzheimer mondiale e quel numero sta intensificando rapido. Altrettanto poichè 4,5 milione di persone negli Stati Uniti hanno Alzheimer, secondo l'istituto nazionale su invecchiamento e sugli esperti predica da ora al 2050 quello che il totale solleverà a circa 15 milione di persone.

per scoprire che cosa causa Alzheimer -- placche, grovigli o entrambi -- i ricercatori in primo luogo hanno cominciato a studiare la gente che ha sviluppato presto la malattia, prima dell'età 65. Un'innovazione ha avvenuto quando il gene ciò ha prodotto i frammenti di ab (amiloide-beta proteina del precursore, o APP) è stato trovato sul cromosoma 21. Ciò ha avuto significato, perché i pazienti con sindrome di Down, tutti di chi ereditano un cromosoma extra 21, sviluppano tipicamente le placche in anticipo ed i grovigli del cervello.

Poi gli scienziati hanno collegato le mutazioni in altri due geni all'presto-inizio Alzheimer e questi due geni sono stati compresi nella produzione dell'ab. Nel 1995, ricercatore Dennis Selkoe di Dott. Younkin e di Harvard, M.D., trovato indipendente che tutti e tre le di queste mutazioni aumentano generalmente la produzione dell'ab o un tipo particolare di ab che si compone di 42 amminoacidi -- appena leggermente più lungamente 40 del frammento tipico dell'amminoacido ab.

L'individuazione del Dott. Younkin era chiave, fatto appena poichè lo scienziato ha mosso il suo laboratorio dalla riserva occidentale di caso verso la città universitaria della clinica di Mayo a Jacksonville. Una valanga di studi confermativi presto è stata pubblicata ed il mondo della ricerca del Alzheimer ha rivolto rapidamente la sua attenzione a capire i modi interrompere la produzione di ab. Alcuni ricercatori, quale il Dott. Younkin, hanno ritenuto che nei cervelli della gente che ha Alzheimer, AB42 è depositato in primo luogo, fornente il danno tossico iniziale quello piombo alla formazione di placche e poi a rottura della tau dentro i neuroni. Il concetto è conosciuto come l'ipotesi della cascata dell'amiloide ed è ora accettato da molti ricercatori di Alzheimer quasi come verità di vangelo.

L'analisi preventiva del laboratorio di AB42 ha indicato che le due molecole extra sono sembrato formare un amo sulla proteina dell'amiloide, facente lo più probabilmente per attaccare ad altre proteine dell'amiloide nel cervello. Quindi, i ricercatori hanno concluso che AB42 è ai i depositi di formazione altamente inclini. Le particelle sintetizzate di AB42 fonderanno l'un l'altro entro le ore nel cervello di un animale, ma le settimane sono richieste affinchè AB40 aderiscano. La ricerca più recente ha indicato che la proteina AB42 profilatura in tal modo che crea “un modello del tipo di che gli atti chimicamente per attirare altre proteine e queste proteine si sviluppano insieme ad un modo cristallino come una palla di neve che emerge da un singolo fiocco ghiacciato.

“Con un obiettivo potenziale, molti nell'industria farmaceutica che volessero progettare i trattamenti per l'ANNUNCIO ha cominciato a fare pressione su emissione e su quello sforzo ha completamente girato le prospettive di individuazione del qualcosa che potrebbe finalmente aiutare che i nostri pazienti,„ Dott. Younkin dice.

Ora più di 100 mutazioni sono state trovate nei tre geni che causano Alzheimer in anticipo e tutti aumentano la produzione di AB42.

Dell'ab prodotto normalmente in esseri umani, 5 per cento - 20 per cento sono AB42. Mentre la gente si sviluppa più vecchia, un piccolo numero di placche e di grovigli si formano. Il rischio che queste lesioni causeranno ad aumenti di demenza con l'età; la metà di tutta la genti 85 e più vecchio è creduta per avere certa fase di Alzheimer. I ricercatori ritengono che questo modulo comune di Alzheimer sia avviato tramite una combinazione di predisposizioni genetiche normali e di altro danno, quali dal trauma capo o gli insulti ambientali sconosciuti. Lentamente, AB40 e AB42 si accumulano nel cervello e cominciano ad interrompere i pensieri e le memorie che definiscono chi siamo.

I rapporti predicono il rischio

Il Dott. Younkin ha unito un gruppo centrale dei ricercatori e dei medici alla clinica di Mayo già che collaborano per studiare la biologia di base della malattia ed i metodi di occuparsi dei pazienti che hanno il disordine. Sulla base della conoscenza che Alzheimer è una malattia dei grovigli di tau come pure placca di ab, questi scienziati già stava sviluppando un mouse che overproduces spontaneamente i proteina tau.

I ricercatori della clinica di Mayo erano i primi geneticamente al mouse dell'AT. "A" per esprimere una mutazione del gene che gestisce la produzione di tau e nel 2000 hanno riferito nella genetica della natura che il mouse di tau sviluppa lo stesso genere di grovigli neurofibrillary veduti nella demenza umana. Nel 2001, il gruppo della clinica di Mayo ha prodotto un altro nuovo mouse costruito, il primo per esibire i grovigli come pure i due moduli di placca (AB40 e AB42). Nella scienza del giornale, Michael Hutton, Ph.D., Dennis Dickson, M.D., Jada Lewis, il Ph.D., Yen di Shu-Hui, il Ph.D. e Eileen McGowan, Ph.D., hanno presentato il modello del mouse, ad esempio è il migliore possibile di modello animale provare il rallentamento puntato su terapie, o la fermata, neurodegeneration.

Il mouse costruito ha rinforzato la nozione che lo sviluppo dei grovigli ha seguito quello di placca. La patologia di groviglio è stata migliorata nelle regioni dove la placca ha accaduto, dice il Dott. Hutton, un neurobiologo. Ma che cosa era egualmente interessante era che questi mouse, quei che egualmente sviluppassero la placca, prodotto più tau dei mouse con soltanto una mutazione di tau. “Che ha provato che c'è un'interazione fra la tau e l'amiloide ed è quell'interazione che causa i deficit conoscitivi,„ dice.

Questi mouse di Mayo sono offerti a tutto lo scienziato che studia il morbo di Alzheimer per appena il costo della produzione loro. Egualmente sono messi a disposizione delle ditte farmaceutiche per aiutarli per provare se le droghe che stanno sviluppando potrebbero diminuire la produzione dei grovigli e/o della placca.

I modelli del mouse contribuiti per fornire una scoperta di innovazione per i ricercatori della clinica di Mayo.

I medici ai tre siti della clinica di Mayo stanno raccogliendo il sangue da migliaia di pazienti di Alzheimer come pure studiano i partecipanti che non hanno la malattia, per determinare come l'ematochimica passa gli anni (vedi la storia associata, definente il rischio del morbo di Alzheimer con l'aiuto di migliaia). Con supporto dagli istituti della sanità nazionali, stavano esaminando il siero di sangue per prova degli indicatori della proteina che potrebbero contribuire a predire quale gente svilupperebbe col passare del tempo la malattia. Un indicatore è ab.

Sebbene nessuno conosca che cosa la funzione normale dell'ab è, i ricercatori della clinica di Mayo hanno trovato che potrebbe essere misurato nel sangue e che i livelli sia di AB40 che di AB42 hanno variato nella gente che ha sviluppato la malattia. Che cosa hanno scoperto con questa analisi, tuttavia, le ha sorpresa, dice Neill Graff-Radford, M.D., che dirige la clinica del disturbo della memoria del ADRC e piombo il lavoro su un'analisi del sangue destinata per predire il rischio di una persona di sviluppare Alzheimer.

I livelli sia di AB40 che di AB42 nell'aumento di sangue come persona ottiene più vecchi, ma d'altra parte, qualche gente, diminuzioni AB42,„ dice. Girandosi verso i mouse transgenici, i ricercatori hanno trovato che non appena la placca ha cominciato a svilupparsi nel cervello, i livelli di AB42 sono diminuito nel sangue e nel liquido spinale.

DRS. Graff-Radford e Younkin avevano preveduto l'invecchiamento e la sovrapproduzione in relazione con genetica di AB42 -- l'insulto che piombo dello sviluppo di Alzheimer -- sia riflesso in campioni di sangue. Ma sedendosi insieme in una stanza, esaminante i diagrammi che piombo il truffatore di Julia dello statistico, il Ph.D., ha un, i ricercatori ha avvertito un momento classico un-ha. Lo hanno veduto. I ricercatori hanno rend contoere che i livelli di AB42 erano caduto perché la proteina stava inzuppare, assorbente, rapidamente formando le placche. Al contrario, hanno scoperto quello allo stesso tempo, i livelli del plasma di AB40 continuato per aumentare o di declino molto più lento di AB42.

DRS. Graff-Radford, Younkin ed il truffatore hanno trovato che un a basso livello di AB42 e un di più alto livello di AB40 nel sangue potrebbero essere veduti tre - cinque anni prima che i sintomi della malattia accadessero. Da questi dati, i ricercatori della clinica di Mayo hanno determinato un disgaggio dei rapporti per la determinazione quando i sintomi cominceranno: due, quattro, o otto - 10 anni.

“Questa analisi del sangue riflette alcuni dei rischi di chi stanno andando sviluppare la malattia e quando stanno andando rivelare,„ dice il Dott. Graff-Radford. “Il punto cruciale è che potrebbe finalmente offrirci una prova premonitrice.„

Il gruppo della clinica di Mayo sta continuando a seguire il sangue di 2.000 partecipanti a Rochester e 1.000 a Jacksonville.

Ma i ricercatori sanno che se la loro analisi del sangue di rapporto AB40/AB42 infine può predire chi svilupperà il morbo di Alzheimer, la gente non sarà interessata nel conoscere il loro rischio a meno che qualcosa possa essere fatto per diminuire quel rischio.

Una pillola un il giorno tiene Alzheimer assente

Verso la fine degli anni 90, il gruppo di ricerca del Dott. Golde come pure altri ricercatori hanno scoperto che i composti che hanno inibito la produzione dell'ab realmente hanno inibito AB40 più di AB42. Mentre AB42 è sembrato essere il colpevole reale in Alzheimer, il Dott. Golde è stato convinto che una ricerca sistematica dei composti che hanno abbassato preferenziale AB42 riuscisse. Tuttavia, uno sforzo biennale non ha trovato un tal composto.

Poi nel 2000, il Dott. Golde ed Eddie Koo, M.D., che ha lavorato all'università di California, San Diego, ha schermato parecchi anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) alle alte concentrazioni. Con la loro sorpresa, hanno trovato che mentre un certo NSAIDs, quali il naprossene e l'aspirina, non ha avuto effetto su AB42, altri, quale ibuprofene e l'indometacina, ha fatto.

Il significato possibile di questo che trova era immediatamente evidente, il Dott. Golde dice. I grandi studi di popolazione avevano suggerito quella gente che hanno usato NSAIDs hanno avuti un più a basso rischio di sviluppare Alzheimer. Mentre gli scienziati hanno ritenuto questo NSAIDs potrebbe diminuire l'infiammazione nel cervello -- e c'è molto in un cervello con Alzheimer -- DRS. Golde e Koo si sono domandati se affatto potesse lavorare per impedire lo sviluppo di Alzheimer selettivamente inibendo la produzione di AB42.

Eppure, DRS. Golde e Koo hanno realizzato quello, indipendentemente da come NSAIDs potrebbe lavorare per fare diminuire il rischio di sviluppare Alzheimer, conducendo i test clinici di NSAIDs in popolazioni a rischio di Alzheimer o in quelle con la malattia sia difficile. L'uso a lungo termine della alto-dose NSAIDs può causare le ulcere allo stomaco, il danno del rene e lo spurgo gastrointestinale in chiunque e quegli effetti secondari sarebbero ancor più prevalenti negli anziani. Inoltre, se NSAIDs stesse funzionando abbassando AB42, il Dott. Golde ha saputo che le dosi elevate molto del NSAIDs sarebbero state necessarie fare una differenza nel rischio di Alzheimer.

Ciò ha significato che un composto che potrebbe abbassare con successo e significativamente AB42 deve essere uno senza tali effetti secondari severi. Così, il primo NSAIDs che DRS. Golde e Koo schermati sono stati conosciuti come inibitori COX2 perché sono stati creduti per essere più sicuri. (NSAIDs diminuisce l'infiammazione perché mirano agli enzimi che sono conosciuti come i cyclooxygenases o COX e NSAIDs classico, quali ibuprofene e indometacina, inibisca non selettivamente i due tipi di enzimi di COX, COX1 e COX2.)

Ma, ancora con la loro sorpresa, DRS. Golde e Koo hanno trovato che molti inibitori COX2 realmente hanno avuti l'effetto opposto su AB42 -- piuttosto poi facendolo diminuire, lo hanno aumentato. I ricercatori poi hanno ampliato la loro ricerca per esaminare più molto attentamente i composti relativi a NSAIDs che potrebbe abbassare AB42 ma il risultato nell'attività notevolmente diminuita di COX.

Così hanno provato un composto chiamato r-flurbiprofen.

R-flurbiprofen è l'immagine di specchio della droga d'inibizione s-flurbiprofen, ma perché è strutturalmente distinto (molto poichè la destra e le mani sinistre di una persona hanno la stessa struttura globale ma non può essere sovrapposto su a vicenda), non inibisce gli enzimi di COX. Il risultato, per concludere, stava incoraggiando -- r-flurbiprofen la produzione inibita AB42 sia in celle che nei cervelli dei mouse.

Mentre è accaduto, la genetica innumerevole della ditta di Biotech stava provando r-flurbiprofen per curare il carcinoma della prostata, perché l'agente la aveva indicata che potrebbe diminuire la dimensione dei tumori negli studi dei mouse. Armato con i dati supplementari che r-flurbiprofen i livelli in diminuzione di ab in mouse di un Alzheimer modellano e migliorato i deficit conoscitivi trovati in quel modello, DRS. Golde e Koo si sono avvicinati personalmente alle compagnie farmaceutiche per incoraggiarli a provare r-flurbiprofen nel morbo di Alzheimer.

La genetica innumerevole ha acconsentito e nel 2006 la società ha riferito i risultati da un test clinico di fase II che iscrive 207 pazienti con Alzheimer delicato. Lo studio ha trovato che r-flurbiprofen i miglioramenti funzionali e conoscitivi prodotti, variando da 34 per cento a 48 per cento, in pazienti che hanno catturato la dose elevata, 1.600 milligrammi un il giorno. “Ed era notevolmente sicuro,„ dice il Dott. Golde. “È stato tollerato molto meglio in esseri umani che era in mouse.„ C'era egualmente prova che la droga non solo ha migliorato i sintomi ma può realmente rallentare il corso della malattia, dice. Le droghe correnti offerte ai pazienti di Alzheimer alleviano soltanto i sintomi.

Sulla base di questi risultati, la genetica innumerevole ha lanciato un test clinico di fase III di 1.600 partecipanti di estate di 2006, descrivente lo mai come il più grande allo studio controllato a placebo da intraprendere di una medicina d'investigazione in pazienti con Alzheimer. I pazienti useranno r-flurbiprofen (ora conosciuto come Flurizan) per 18 mesi.

Il Dott. Golde, che non è non coinvolgere in questa prova, sospetti che r-flurbiprofen mostrerà un certo vantaggio, ma che più nuovo, gli agenti del progettista AB42-lowering potrebbero essere migliori. “Una droga più potente probabilmente sarebbe più efficace, ma richiederà molto tempo sviluppare così droga di seconda generazione,„ dice. “La bellezza di r-flurbiprofen è che può essere sul servizio rapidamente.„

Il Dott. Golde sollecita una nota ammonitrice. Preoccupa quello a causa di questi risultati, la gente con Alzheimer, o coloro che è a rischio di sviluppare la malattia, forza decidono di catturare le dosi elevate di un AB42-lowering non quotato in borsa NSAID, quale ibuprofene. A causa degli effetti secondari connessi con uso di NSAID, questo potrebbe essere abbastanza nocivo, dice. Effettivamente, perché non inibisce COX ai livelli terapeutici, r-flurbiprofen non è un NSAID, mentre flurbiprofen è, lui aggiunge.

Gli agenti di AB42-lowering possono risultare essere o un richiamo magico o un fucile da caccia magico,„ dice. “Potrebbero abbassare AB42, diminuire l'infiammazione e fare altre cinque cose che non conosciamo circa.„

Ma ai ricercatori della clinica di Mayo, la grande domanda è se questo composto, o qualunque altro simile genere di agente, può essere utilizzato molto più presto nella gente reputata essere a rischio di sviluppare Alzheimer.

“Penso che Alzheimer stia andando essere molto più facile da trattare se potete impedire la capitalizzazione dell'ab nel vostro cervello, che se provate a trattarlo una volta placche vi formate,„ il Dott. Golde dice. “Sappiamo che gli statins non funzionano molto bene se un'arteria del cuore è 99 per cento bloccati, ma fanno se sono catturati più presto. La stessa cosa andrebbe per una droga destinata per impedire Alzheimer.„

Se r-flurbiprofen il vantaggio solido di manifestazioni nel test clinico di fase III, quindi potrebbe essere provato come agente preventivo, il Dott. Golde dice. Ma aggiunge che questa potrebbe possibilmente essere la prova più costosa mai da condurre,„ perché richiederebbe le decadi e farebbe partecipare migliaia di gente. Tuttavia, il Dott. Golde ed i suoi colleghi clinici divide un obiettivo comune: per finalmente condurre le prove redditizie di prevenzione.

Riparazione della memoria via la tau

I ricercatori della clinica di Mayo egualmente stanno lavorando per impedire il danno supplementare l'avvenimento e per riparare le lesioni attuali nella gente che già ha sintomi di Alzheimer.

Nel trattamento, stanno tentando di rispondere alla domanda che ha perplesso il mondo della ricerca del Alzheimer: fino a che punto è l'ab responsabile del neurodegeneration veduto nella malattia„

Nessuno conosce che ab fa normalmente dentro il cervello. “Che è il più grande segreto nella ricerca del morbo di Alzheimer,„ dice il Dott. Caselli. “Mercoledì gradisce conoscere che ruolo svolge.„

E nessuno capisce come la tau interagisce con l'ab.

I ricercatori della clinica di Mayo conoscono molto circa la tau, che le guide stabilizzano i microtubuli roadlike che eseguono gli enti di cellule nervose interni. Nel mondo della neurobiologia, la tau è il grande giocatore, responsabile di circa 30 moduli del neurodegeneration, compreso demenza frontotemporal, il secondo modulo comune di demenza dopo Alzheimer.

Il morbo di Alzheimer è il solo modulo di demenza in cui l'ab è implicato.

Mentre Alzheimer si sviluppa, la forma delle molecole di tau dentro i neuroni cambia; cominciano a staccarsi i microtubuli che avevano supportato una volta insieme e la legatura nei filamenti accoppiati e torti. “L'ipotesi è che l'ab sollecita i neuroni, rilasciando le cascate dei segnali che pregiudicano lo stato fosforilato del limite di tau ai microtubuli, inducente li ad essere rilasciato,„ dice il Dott. Hutton. Questo trattamento risulta essere tossico ai microtubuli, che a loro volta non possono trasportare il carico molecolare stato necessario per tenere il neurone vivo.

O le strade fornite dai microtubuli ripartono a causa di perdita di tau, o la tau si accumula nei grovigli che bloccano queste strade,„ lui dice. “Non abbiamo prova se è i grovigli o la perdita di tau che sta causando la morte delle cellule.

“I grovigli che vediamo sono un evento di stadio finale, mentre c'è abbondanza dell'aggregazione di tau che accade prima che questi blocchi stradali compaiano,„ dice il Dott. Hutton. “Comunque, il cervello non può fare fronte senza tau.„

A causa della connessione fra l'ab e la perdita di tau, i ricercatori della clinica di Mayo ritengono che se l'ab è trattato prima dell'inizio di danno di tau, la progressione della malattia possa essere impedita. “Egualmente sappiamo che la tau è responsabile della morte di un neurone, in modo da egualmente stiamo sviluppando i modi impedire la tossicità di tau, in grado di causare un rallentamento importante della malattia,„ il Dott. Hutton diciamo.

Così i ricercatori si sono girati ancora verso il loro mouse transgenico di tau, che caratterizza 'un'opzione di accensione unica per gestire l'espressione del gene mutante in modo che la malattia potesse essere studiata entrambi presto ed alle fasi recenti.

Durante questi esperimenti, il gruppo della clinica di Mayo ed i loro collaboratori erano sgomento trovare che potrebbero invertire la patologia di tau nella fase iniziale e riparano la memoria ai mouse che si erano avvi sviluppare i problemi conoscitivi.

Ma i ricercatori erano dentro per una sorpresa ancora più grande, il Dott. Hutton dice. “Che cosa era stupefacente, assolutamente vacillante infatti, è che quando abbiamo invecchiato i mouse più ulteriormente -- al punto in cui la patologia era abbastanza severa, molti neuroni erano morto ed il mouse non potrebbe ricordare c'è ne delle sue mansioni -- quando abbiamo colpito questa opzione molecolare, il mouse ha recuperato molta sua memoria.„

Al gruppo di ricerca, questo ha dimostrato che Alzheimer è potenzialmente una trasformazione reversibile: che se il deposito dell'ab non è interrotto a tempo, quindi può essere possibile per fermare la degradazione di tau e per riparare i nervi nocivi. “Una volta che ottenete la malattia, l'efficacia della terapia di ab può essere limitata, in modo da speriamo che la tau sia potenzialmente un obiettivo più emozionante,„ il Dott. Hutton dice. “Se possiamo eliminare il bloccaggio che sta ostruendo i microtubuli, può essere che il sistema cominci appena ancora, con i neuroni indietro che funzionano normalmente.„

Il Dott. Lewis dice che gli studi suggeriscono che la tossicità ai neuroni causati dalla tau cominci prima che i grovigli si sviluppino. “In caso affermativo, possiamo potere riparare quel trattamento in moda da potere rimbalzare il neurone,„ dice.

Il loro risultato è stato riferito nel 2005 nella scienza.

“Questi risultati di tau hanno cambiato le nostre idee circa cui il potenziale per il ripristino è in Alzheimer, ma anche circa cui sta causando la perdita di memoria nei pazienti in primo luogo,„ il Dott. Hutton dice. “I nostri mouse hanno perso fra 30 per cento e 50 per cento dei neuroni nelle parti del cervello che sono responsabili della funzione di memoria. Ma, ancora, i numeri sufficienti dei neuroni sono stati lasciati in modo che una certa funzione di memoria fosse realmente ricuperabile. I neuroni hanno cominciato a funzionare correttamente una volta che il trattamento di malattia fosse fermato.„

Il Dott. Hutton dice che la ricerca di tau è di cinque - 10 anni dietro l'ab ed il fuoco “del Tauologists alla clinica di Mayo è di studiare come i grovigli di tau interrompono i microtubuli come pure come il cervello recupera ed elimina quei grovigli. Che cosa scoprono può applicar a tutte le malattie di demenza in cui la tau è implicata -- e quella è la maggioranza, se non tutta.

I ricercatori egualmente sono occupati facendo uso del mouse di tau provare le piccole molecole che già sono state sviluppate per altre malattie che possono fermare la tau inizialmente dal cambiamento della sua forma chimica. Una progettazione per una droga terapeutica potrebbe essere di inibire le molecole in questione nella fosforilazione anormale della tau ed un altro potrebbero essere di trovare un modo stabilizzare i microtubuli. Stupefacente, una droga di cancro, Taxol, impianti per fare appena quello, il Dott. Hutton dice, perché i microtubuli stabili non possono dividersi -- quale un cancro deve fare. Sta lavorando con una ditta farmaceutica per vedere se un tal trattamento del cancro potesse lavorare per il morbo di Alzheimer.

Tutti nei geni

Molte malattie balzano dalla miscela unica dei geni, le variazioni di una persona che passano giù le generazioni per le combinazioni di uova e di sperma. E dato la scienza di progresso ha fatto nel decodifica del genoma umano, il Dott. Younkin è convinto che alcuni ricercatori del giorno presto avessero una cianografia di tutti i geni che sollevano il rischio di una persona di sviluppare Alzheimer, anche se appena da un po'qua e là.

“Nel mondo della genetica complessa, questa è un tempo molto emozionante,„ il Dott. Younkin dice. Fa parte di un gruppo degli scienziati da quattro istituzioni che hanno riferito appena l'individuazione del quattordicesimo gene che ha un'associazione statisticamente significativa con il morbo di Alzheimer.

In un'emissione online del gennaio 2007 della genetica della natura, i ricercatori hanno riferito un nuovo gene chiamato SORL1 (ricevitore in relazione con sortilin). Hanno trovato che quella gente che ha ereditato determinate variazioni di SORL1 sembrano avere un rischio aumentato di sviluppare il modulo di manifestazione tardiva di Alzheimer. Sebbene non abbiano segnato le variazioni con esattezza esatte, i ricercatori hanno connesso il gene alla malattia in sei gruppi di persone differenti, trovanti che Caucasians che hanno Alzheimer video una variazione in un'area della sequenza del gene, mentre gli afroamericani, i latino-americani e un gruppo di arabi con la malattia video le variazioni in una posizione differente. Quasi 7,000 persone, di cui circa la metà ha avuto la malattia, sono state incluse nell'analisi.

Negli studi della coltura cellulare, i ricercatori hanno trovato che fare diminuire la quantità di proteina SORL1 ha aumentato la produzione delle cellule dell'ab.

Mentre SORL1 probabilmente risulterà essere un contributore secondario all'aggiunta del morbo di Alzheimer generalmente tutta tali giocatori potrebbero infine fornire insieme i pezzi mancanti di puzzle che risolvono la malattia, il Dott. Younkin dice.

Alzheimer è una grande malattia per fare la genetica, perché ci sono indicazioni chiare che una persona ha la malattia, che permette di provare il DNA ed il RNA di quella persona,„ lui dicono. Quei geni non cambiano mai, in modo da profilare le più di 300.000 variazioni ereditate funzionali nei circa 30.000 geni che ogni persona ha può definire l'impronta genetica complessa del morbo di Alzheimer, dice.

“Possiamo ora esaminare la differenza nelle varianti del gene fra una persona che ha Alzheimer e una persona che non fa; un'analisi gradisce che richiederebbe soltanto parecchi giorni,„ il Dott. Younkin dice. “Se possiamo trovare quelle variazioni in migliaia di gente, potremmo cominciare a vedere quali geni svolgono i ruoli importanti nel morbo di Alzheimer e questi geni potrebbero possibilmente essere obiettivi per gli agenti terapeutici novelli.„

“È tutto il possibile farlo, che è meraviglioso,„ dice, ma aggiunge che mentre la clinica di Mayo sta facendo tale analisi con migliaia di pazienti l'istituzione si preoccupa per attraverso i sui tre siti, molta altra gente dovrebbe essere compreso.

Tanto come la ricerca del morbo di Alzheimer ha avanzato durante i 20 anni scorsi, ricercatori della clinica di Mayo dice che l'avvertenza è autorizzata circa la prospettiva futura delle droghe dell'innovazione in questa decade, o persino il seguente. Il Dott. Petersen esprime questa perplessità. “Ci sono milione studi che descrivono come le cose potrebbero accadere e hanno significato, ma non lo conosciamo che sono vere,„ diciamo. “Dobbiamo tenere una mente aperta.„

Eppure, non c' è stato mai un migliore tempo, o una prospettiva più luminosa, per i ricercatori del morbo di Alzheimer che spendono le loro carriere che provano a trovare una risposta a questo più devastante delle malattie. “Prima, c'era molta fede e non molta scienza. Era come voi piombo una ricerca del tipo di agente sull'uccisore del Alzheimer facendo uso degli scalpelli e martelli da scheggiare via alle bugne profondamente sepolte,„ il Dott. Golde dice.

Ora abbiamo gli strumenti scientifici e commputer operati che permettono che noi siamo così tanto più produttivi e risolviamo progressivamente questo mistero,„ dice. “È un nuovo secolo.„

Definizione del rischio del morbo di Alzheimer con l'aiuto di migliaia

Tanto come i ricercatori universalmente stanno scommettendo che le placche appiccicose hanno composto di amiloide beta (AB) compiono il ruolo del furfante centrale nel morbo di Alzheimer, tutti i ricercatori sa circa la gente conoscitivo normale che, durante l'autopsia, è stata trovata per avere cervelli pieni della placca.

Questi pazienti non possono essere come sensibile agli effetti tossici dell'ab mentre altri sono, alcuni scienziati speculano.

Ma realmente, gli scienziati non possono spiegarlo.

Ecco perché i ricercatori della clinica di Mayo nel Minnesota, Florida ed in Arizona stanno iscrivendo migliaia di persone, compreso i pazienti che non hanno i problemi di memoria, la gente nel declino conoscitivo delicato e pazienti con la malattia, per partecipare a che cosa è collettivamente uno degli sforzi di ricerca epidemiologici del più grande morbo di Alzheimer nella nazione.

A Rochester, che è nella contea di Olmsted, Minnesota, più di 2.000 residenti da 70 a 89 anni a caso sono stati selezionati ed hanno firmato su. Ed a Scottsdale, l'Arizona, 600 adulti asintomatici nel loro 50s e 60s è iscritta ad uno sforzo per definire l'invecchiamento normale.„ A Jacksonville, Fla., oltre 1.000 persone, compreso più di 350 afroamericani, stanno partecipando. I centinaia di pazienti del morbo di Alzheimer che sono trattati alle tre città universitarie di Mayo egualmente stanno partecipando.

Con l'autorizzazione generosa dei partecipanti, i ricercatori stanno raccogliendo ordinariamente i campioni di sangue per definire i profili genetici e per cercare i cambiamenti in ematochimica, compreso le proteine che sono inviate fluttuare a valle dal cervello.

“Vogliamo un tutte questi informazioni per creare un'equazione premonitrice che può determinare il rischio di una persona di sviluppare il morbo di Alzheimer,„ diciamo Ronald Petersen, M.D., il Ph.D., Direttore del centro di ricerca del morbo di Alzheimer della clinica di Mayo. “L'intera idea è di muovere più presto e più presto indietro la rilevazione del trattamento di malattia.„

Tale delineamento biologico potrebbe anche aiutare nello sforzo per svilupparsi e provare le droghe terapeutiche, dice. “Se abbiamo chiarito chi è più probabile sviluppare la malattia, possiamo assegnare giustamente il trattamento,„ dice.

Gran parte del sangue raccolto dalla clinica di Mayo a Rochester e Scottsdale è diviso con i ricercatori alla clinica di Mayo a Jacksonville. “L'interferenza fra questi tre centri realmente sta avanzando la scienza del morbo di Alzheimer,„ dice Richard Caselli, M.D., che dirige la ricerca del morbo di Alzheimer alla città universitaria della clinica di Mayo a Scottsdale.

I pazienti egualmente subiscono la prova conoscitiva periodica e molti di loro offerta da partecipare ad un gruppo della rappresentazione differente studiano. Sulla base del lavoro aprente la strada della rappresentazione di Clifford Jack, M.D., a Rochester, pazienti può subire l'imaging a risonanza magnetica (MRI) per esaminare la struttura del cervello, compreso i volumi cambianti nella materia bianca ed i suggerimenti di danno vascolare; Spettroscopia di risonanza magnetica per valutare trattamento chimico; risonanza magnetica funzionale per esaminare la reazione del cervello allo stimolo; la tomografia a emissione di positroni (PET) ed il glucosio PET lo scansione per esaminare gli aspetti funzionali della prestazione; e la più nuova modalità, rappresentazione dell'amiloide, che può fornire una maschera del deposito dell'amiloide nel cervello. La ricerca del Dott. Jack ha formato la base di un $60 milioni, la concessione quinquennale, costituita un fondo per da un'associazione dell'industria e dall'istituto nazionale su invecchiamento, per studiare queste tecniche in tutta la nazione, secondo il Dott. Petersen.

Con questi studi, le speranze che del Dott. Petersen medici potranno fornire le risposte a quelle si sono preoccupate per il morbo di Alzheimer di sviluppo -- qualcosa nessuno ha potuto mai fare.

Avere un'equazione premonitrice permetterà che noi diciamo, avete una determinata probabilità di sviluppare Alzheimer,„ dice. “E se la probabilità è alta e se la terapia è rischiosa o costosa, questi informazioni possono aiutarci a determinare come intervenire.„