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O futuro da pesquisa da doença de Alzheimer

Imagine o dia em que uma visita rotineira ao médico de família inclui uma análise de sangue simples para prever o risco para desenvolver a doença de Alzheimer (AD).

Se o teste retorna um preocupante resulte -- proteínas pegajosas demais do cérebro que puderam começar a apagar acima da memória e pensado em 10 a 15 anos -- uma pessoa poderia ser oferecida aspirin-como o comprimido para manter aquelas proteínas na verificação.

Aquele é o futuro onde uma equipe visionário dos pesquisadores no terreno da clínica de Mayo em Jacksonville aponta alcançar.

“Será muito directo, como o teste de hoje do colesterol do sangue para calibrar o risco de desenvolver a doença cardíaca,” diz Steve Younkin, M.D., Ph.D., um neurocientista da clínica de Mayo. “Se seu perfil do colesterol é fora do soco, o tratamento com uma droga simples do statin pode reduzir esse risco. Nosso objetivo é desenvolver um tipo similar do teste e do tratamento para manter o cérebro no balanço.”

Os pesquisadores e os médicos nos locais da clínica de Mayo em Florida, em Minnesota e em Arizona estão estudando vários aspectos de Alzheimer. Quando combinados, os elementos fornecem uma aproximação detalhada a desembaraçar o mistério da doença: de compreender porque se torna, a como pode ser diagnosticada cedo, tratado eficazmente e, finalmente, ser impedida.

Muita do laboratório básico, da pesquisa animal e da descoberta da droga ocorre em Jacksonville. Os pesquisadores de Mayo em Jacksonville, em Rochester, em Minn., e em Scottsdale, o Arizona, estão estudando os efeitos do envelhecimento nos milhares de indivíduos idosos. Os pesquisadores querem saber envelhecer muda a estrutura do cérebro, os processos do pensamento e a química de sangue, assim que podem modelar e prever a progressão à doença de Alzheimer.

“Se está trabalhando com povos ou está fazendo a ciência do laboratório, nós tentamos realmente focalizar nossa pesquisa sobre as maneiras em que nós podemos fazer uma diferença nas vidas de nossos pacientes, hoje e amanhã,” dizemos Todd Golde, M.D., um pesquisador da doença de Alzheimer que presidisse o departamento das neurociência na clínica Jacksonville de Mayo.

E, em todas as contas, esse foco começará provavelmente a pagar fora neste século II da pesquisa de Alzheimer. Até 1986, algum 80 anos depois que o médico alemão Alois Alzheimer descobriu as anomalias do cérebro associadas com a doença, os médicos compreenderam pouco sobre a doença de Alzheimer. Mas várias décadas há, o ritmo da descoberta começou a acelerar, diz Ronald Petersen, M.D., Ph.D., um médico de Mayo em Rochester que dirige o centro de pesquisa da doença de Alzheimer da clínica de Mayo (ADRC), abrangendo os programas de investigação em Jacksonville e em Rochester.

“Nós movemos uma grande distância para a frente em compreender o que pôde ser a chave, ou, no menos, um aspecto importante desta doença,” o Dr. Petersen diz. “E nós estamos no ponto inicial das terapias tornando-se que nós esperamos impactaremos eventualmente a doença de Alzheimer.”

“Nós não nos estamos arrastando através de uma névoa anymore,” diz o Dr. Younkin, que ajudou a definir o sentido que a pesquisa de Alzheimer recolheu muitos dos laboratórios de pesquisa do mundo. “Nós podemos ver a parte superior do monte pela primeira vez, e quando nós provavelmente não obteremos onde nós queremos estar por muitos anos, é realmente emocionante.” Dr. Younkin ajudado a descobrir que uma única proteína do cérebro, conhecida como amyloid-beta 42 (AB42), parece ser o jogador central na desordem. E muita da pesquisa da droga de Alzheimer é centrada sobre maneiras diferentes de atacar A42, acreditado para ser o alvo o mais vulnerável -- o salto de Achilles -- da doença de Alzheimer.

“Nós sabemos que AB42 é sempre na cena e é claramente importante, “diz Richard Caselli, M.D., que dirige a pesquisa da doença de Alzheimer na clínica de Mayo no Arizona. 'assim o modelo de prevalência é que AB42 é ele, e se você pode de algum modo controlar AB42, você pode controlar a doença de Alzheimer.”

A proteína fornece o insulto inicial

Hoje, 20 milhões de pessoas calculado no mundo inteiro têm a doença de Alzheimer. Dentro das parcelas defuncionamento de seus cérebros (as áreas responsáveis para o pensamento e a memória), torcendo os emaranhados das roscas compo das correntes de proteínas minúsculas da tau estão sendo biliões internos montados de pilhas de nervo (neurônios). Fora dos neurônios, outras amyloid-beta (AB) proteínas estão fundindo junto em grupos pegajosos (a chapa) -- aparentado à substância que obstrui artérias do coração. Junto, estes emaranhados e chapas interrompem o funcionamento normal das pilhas de nervo, destruindo os caminhos ao longo de que pacotes de movimento químico da informação. As memórias não podem ser armazenadas ou recuperado, e, eventualmente, o cérebro não pode controlar o corpo. Todos os anos aproximadamente 4,6 milhão mais povos desenvolvem Alzheimer mundial, e esse número está escalando ràpida. Tanto como como 4,5 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm Alzheimer, de acordo com o instituto nacional no envelhecimento, e nos peritos preveja isso em 2050 que o total aumentará a aproximadamente 15 milhões de pessoas.

Para encontrar o que causa Alzheimer -- chapas, emaranhados ou ambos -- os pesquisadores começaram primeiramente a estudar os povos que desenvolveram a doença cedo, antes da idade 65. Uma descoberta veio quando o gene que produziu os fragmentos do AB (amyloid-beta proteína do precursor, ou o APP) foi encontrado no cromossoma 21. Isto fez o sentido, porque os pacientes com Síndrome de Down, tudo de quem herdam um cromossoma extra 21, desenvolvem tipicamente chapas adiantadas e emaranhados do cérebro.

Então os cientistas ligaram mutações outros em dois genes ao cedo-início Alzheimer, e estes dois genes foram envolvidos na produção de AB. Em 1995, pesquisador Dennis Selkoe do Dr. Younkin e do Harvard, M.D., encontrado independente que todos os três destas mutações aumentam a produção de AB geralmente, ou um tipo particular de AB que é compo de 42 ácidos aminados -- apenas ligeira mais por muito tempo do que o fragmento típico do AB do ácido aminado 40.

Encontrar do Dr. Younkin era giratório, feito apenas porque o cientista moveu seu laboratório da reserva ocidental do caso para o terreno da clínica de Mayo em Jacksonville. Uma avalancha de estudos confirmativos foi publicada logo, e o mundo da pesquisa do Alzheimer girou rapidamente sua atenção a figurar para fora maneiras de interromper a produção do AB. Alguns pesquisadores, tais como o Dr. Younkin, acreditaram que nos cérebros dos povos que têm Alzheimer, AB42 é depositado primeiramente, fornecendo o dano tóxico inicial aquele conduz à formação da chapa, e então ao rompimento da tau dentro dos neurônios. O conceito é sabido como a hipótese da cascata do amyloid e aceitado agora por muitos pesquisadores de Alzheimer quase como uma verdade de gospel.

A análise adiantada do laboratório de AB42 mostrou que as duas moléculas extra pareceram formar um gancho na proteína do amyloid, fazendo o mais provavelmente para colar a outras proteínas do amyloid no cérebro. Assim, os pesquisadores concluíram que AB42 é depósitos de formação altamente inclinados. As partículas sintetizadas de AB42 fundirão entre si dentro das horas no cérebro de um animal, mas as semanas são exigidas para que AB40 adira. Uma pesquisa mais recente mostrou que a proteína AB42 se dobra de tal maneira que cria a plissar-folha-como o “molde que os actos para atrair quimicamente outras proteínas, e junto estas proteínas crescem em uma forma cristalina como uma bola de neve que emerge de um único floco gelado.

“Com um alvo potencial, muitos na indústria farmacêutica que querem projectar tratamentos para o ANÚNCIO começou a carregar para baixo na edição, e nesse esforço girou completamente ao redor as perspectivas de encontrar algo que poderia eventualmente ajudar que nossos pacientes,” Dr. Younkin diz.

Mais de 100 mutações têm sido encontradas agora nos três genes que causam Alzheimer adiantado, e todos aumentam a produção de AB42.

Do AB produzido normalmente nos seres humanos, 5 por cento a 20 por cento são AB42. Enquanto os povos crescem mais idosos, um pequeno número chapas e de emaranhados formam. O risco que estas lesões causarão a aumentos da demência com idade; a metade de todos os povos 85 e mais velho é acreditada para ter alguma fase de Alzheimer. Os pesquisadores pensam que este formulário comum de Alzheimer está provocado por uma combinação das susceptibilidades genéticas normais e do outro dano, como do traumatismo principal ou insultos ambientais desconhecidos. Lentamente, AB40 e AB42 acumulam-se no cérebro e começam-se a interromper os pensamentos e as memórias que definem quem nós somos.

As relações prevêem o risco

O Dr. Younkin juntou-se a um grupo central de pesquisadores e de médicos na clínica de Mayo já que colaboram para estudar a biologia básica da doença e métodos do inquietação com os pacientes que têm a desordem. Baseado no conhecimento que Alzheimer é uma doença de emaranhados da tau assim como de chapa do AB, estes cientistas já desenvolviam um rato que overproduces espontâneamente proteínas da tau.

Os pesquisadores da clínica de Mayo eram os primeiros genetically ao rato do coordenador A para expressar uma mutação do gene que controla a produção da tau, e em 2000 relataram na genética da natureza que o rato da tau desenvolve o mesmo tipo dos emaranhados neurofibrillary vistos na demência humana. Em 2001, a equipe da clínica de Mayo produziu um outro rato projetado novo, o primeiro para exibir emaranhados assim como os dois formulários da chapa (AB40 e AB42). Na ciência do jornal, Michael Hutton, o Ph.D., Dennis Dickson, M.D., Jada Lewis, o Ph.D., os ienes de Shu-Hui, o Ph.D., e Eileen McGowan, Ph.D., apresentaram o modelo do rato, dizer é o melhor possível modelo animal testar retardar visado terapias, ou parar, neurodegeneration.

O rato projetado reforçou a noção que a revelação dos emaranhados seguiu aquela da chapa. A patologia do emaranhado foi aumentada nas regiões onde a chapa ocorreu, diz o Dr. Hutton, um neurobiólogo. Mas o que era igualmente interessante era que estes ratos, esses que igualmente desenvolveram a chapa, produzido mais tau do que fizeram os ratos com somente uma mutação da tau. “Que mostrou que há uma interacção entre a tau e o amyloid, e é essa interacção que causa deficits cognitivos,” diz.

Estes ratos de Mayo são oferecidos a todo o cientista que estuda a doença de Alzheimer para apenas o custo de produzi-los. São feitos igualmente disponíveis às companhias farmacéuticas para ajudá-las a testar se as drogas que estão desenvolvendo poderiam reduzir a produção de emaranhados e/ou de chapa.

Os modelos do rato ajudados a fornecer uma descoberta da descoberta para os pesquisadores da clínica de Mayo.

Os médicos nos três locais da clínica de Mayo têm recolhido o sangue dos milhares dos pacientes de Alzheimer, assim como estudam os participantes que não têm a doença, para determinar como a química de sangue muda ao longo dos anos (veja história associada, definindo o risco da doença de Alzheimer com a ajuda dos milhares). Com apoio dos institutos de saúde nacionais, têm examinado o soro de sangue para a evidência dos marcadores da proteína que poderiam ajudar a prever que povos desenvolveriam a doença ao longo do tempo. Um marcador é AB.

Embora ninguém conhecesse o que a função normal do AB é, os pesquisadores da clínica de Mayo encontraram que se poderia medir no sangue, e que os níveis de AB40 e de AB42 variaram nos povos que desenvolveram a doença. O que descobriu com esta análise, contudo, surpreendeu-o, diz Neill Graff-Radford, M.D., que dirige a clínica da desordem da memória do ADRC e conduziu o trabalho em uma análise de sangue projetada prever o risco de uma pessoa de desenvolver Alzheimer.

Os níveis de AB40 e de AB42 na elevação do sangue como uma pessoa obtêm mais velhos, mas por outro lado, alguns povos, as diminuições AB42,” diz. Girando para os ratos transgénicos, os pesquisadores encontraram que assim que a chapa começasse a se tornar no cérebro, os níveis de AB42 diminuíram no sangue e no líquido espinal.

Afastamento cilindro/rolo. Graff-Radford e Younkin tinham esperado o envelhecimento e superproduçao genético-relacionada de AB42 -- o insulto que conduz da revelação de Alzheimer -- seja reflectido em amostras de sangue. Mas sentando-se junto em uma sala, olhando as cartas que conduzem o trapaceiro de Julia do estatístico, o Ph.D., uniu, os pesquisadores experimentou um momento um-ha clássico. Viram-no. Os pesquisadores realizaram que os níveis de AB42 tinham deixado cair porque a proteína sopped acima, absorvido, rapidamente formando chapas. Ao contrário, descobriram aquele ao mesmo tempo, níveis do plasma de AB40 continuado a aumentar ou de diminuição muito mais lenta do que AB42.

Afastamento cilindro/rolo. Graff-Radford, Younkin e o trapaceiro encontraram que um de baixo nível de AB42 e um de mais alto nível de AB40 no sangue poderiam ser vistos três a cinco anos antes que os sintomas da doença ocorreram. Destes dados, os pesquisadores da clínica de Mayo determinaram uma escala das relações para determinar quando os sintomas começarão: dois, quatro, ou oito a 10 anos.

“Esta análise de sangue reflecte alguns dos riscos de quem está indo desenvolver a doença e quando está indo aparecer,” diz o Dr. Graff-Radford. “O ponto crucial é que poderia eventualmente nos oferecer um teste com carácter de previsão.”

A equipe da clínica de Mayo está continuando a seguir o sangue de 2.000 participantes em Rochester, e 1.000 em Jacksonville.

Mas os pesquisadores sabem que se sua análise de sangue da relação AB40/AB42 finalmente pode prever quem desenvolverá a doença de Alzheimer, os povos não estarão interessados em conhecer seu risco a menos que algo puder ser feito para reduzir esse risco.

Um comprimido um o dia mantem Alzheimer ausente

No final dos anos 90, o grupo de investigação do Dr. Golde assim como outros investigador descobriram que os compostos que inibiram a produção de AB inibiram realmente AB40 mais do que AB42. Enquanto AB42 pareceu ser o culpado real em Alzheimer, o Dr. Golde foi convencido que uma busca sistemática para os compostos que abaixaram preferencial AB42 seria bem sucedida. Contudo, um esforço bienal não encontrou tal composto.

Então em 2000, o Dr. Golde e Eddie Koo, M.D., que trabalhou no University of California, San Diego, seleccionou diversas drogas anti-inflamatórios nonsteroidal (NSAIDs) em concentrações altas. A sua surpresa, encontraram que quando algum NSAIDs, tal como o naproxen e o aspirin, não teve nenhum efeito em AB42, outro, tais como o ibuprofeno e o indomethacin, fez.

O significado possível deste que encontra era imediatamente aparente, o Dr. Golde diz. Os grandes estudos de população tinham sugerido que os povos que usaram NSAIDs tiveram um risco mais baixo de desenvolver Alzheimer. Quando os cientistas pensaram este NSAIDs pôde reduzir a inflamação no cérebro -- e há muito ele em um cérebro com Alzheimer -- Afastamento cilindro/rolo. Golde e Koo quiseram saber se pôde trabalhar para impedir a revelação de Alzheimer selectivamente inibindo a produção de AB42.

Ainda, afastamento cilindro/rolo. Golde e Koo realizaram aquele, apesar de como NSAIDs pôde trabalhar para diminuir o risco de desenvolver Alzheimer, conduzindo ensaios clínicos de NSAIDs nas populações em risco de Alzheimer ou naquelas com a doença seja difícil. O uso a longo prazo da alto-dose NSAIDs pode causar úlceras estomacais, dano do rim e o sangramento gastrintestinal em qualquer um, e aqueles efeitos secundários seriam ainda mais predominantes nas pessoas idosas. Além disso, se NSAIDs estava trabalhando abaixando AB42, o Dr. Golde soube que as doses muito altas do NSAIDs seriam necessários fazer uma diferença no risco de Alzheimer.

Isto significou que um composto que poderia com sucesso e significativamente abaixar AB42 deve ser um sem tais efeitos secundários severos. Assim, o primeiro NSAIDs que afastamento cilindro/rolo. Golde e Koo selecionados foram sabidos como os inibidores COX2 porque foi acreditado para ser mais seguro. (NSAIDs reduz a inflamação porque visam as enzimas que são sabidas como cyclooxygenases ou COX, e NSAIDs clássico, tal como o ibuprofeno e o indomethacin, iniba não selectivamente os dois tipos das enzimas de COX, COX1 e COX2.)

Mas, outra vez a sua surpresa, afastamento cilindro/rolo. Golde e Koo encontraram que muitos inibidores COX2 tiveram realmente o efeito oposto em AB42 -- um pouco então diminuindo o, aumentaram-no. Os investigador expandiram então sua busca para olhar mais pròxima nos compostos relativos a NSAIDs que pôde abaixar AB42 mas resultado na actividade extremamente reduzida de COX.

Assim testaram um composto chamado r-flurbiprofen.

R-flurbiprofen é a imagem invertida da droga deinibição s-flurbiprofen, mas porque é estrutural distinto (muito como o direito e as mãos esquerdas de uma pessoa têm a mesma estrutura total mas não podem ser sobrepor em se), não inibe enzimas de COX. O resultado, finalmente, estava incentivando -- r-flurbiprofen a produção AB42 inibida nas pilhas e nos cérebros dos ratos.

Enquanto aconteceu, a genética inumerável da empresa de Biotech estava testando r-flurbiprofen para tratar o cancro da próstata, porque o agente a tinha mostrado que poderia reduzir o tamanho dos tumores em estudos dos ratos. Armado com os dados adicionais que r-flurbiprofen os níveis diminuídos do AB no rato de um Alzheimer modelam e melhoraram os deficits cognitivos encontrados nesse modelo, afastamento cilindro/rolo. Golde e Koo aproximaram pessoal a empresa farmacêutica para incentivá-los testar r-flurbiprofen na doença de Alzheimer.

A genética inumerável concordou, e em 2006 a empresa relatou resultados de um ensaio clínico da fase II que registra 207 pacientes com Alzheimer suave. O estudo encontrou que r-flurbiprofen as melhorias funcionais e cognitivas produzidas, variando de 34 por cento a 48 por cento, nos pacientes que tomaram a dose a mais alta, 1.600 miligramas um o dia. “E era notàvel seguro,” diz o Dr. Golde. “Foi tolerado muito melhor nos seres humanos do que estava nos ratos.” Havia igualmente uma evidência que os sintomas melhorados da droga não somente mas podem realmente ter retardado o curso da doença, diz. As drogas actuais oferecidas aos pacientes de Alzheimer aliviam somente sintomas.

Baseado nestes resultados, a genética inumerável lançou um ensaio clínico da fase III de 1.600 participantes no verão de 2006, descrevendo o como o estudo placebo-controlado o maior nunca a ser empreendido de uma medicina de investigação nos pacientes com Alzheimer. Os pacientes usar-se-ão r-flurbiprofen (sabido agora como Flurizan) por 18 meses.

O Dr. Golde, que não é envolvido nesta experimentação, os suspeitos que r-flurbiprofen mostrará algum benefício, mas que mais novo, os agentes do desenhista AB42-lowering puderam ser melhores. “Uma droga mais poderoso seria provavelmente mais eficaz, mas tomará uns muitos tempos desenvolver uma droga tão de segunda geração,” diz. “A beleza de r-flurbiprofen é que pode estar no mercado rapidamente.”

O Dr. Golde força uma nota preventiva. Preocupa aquele devido a estes resultados, pessoa com Alzheimer, ou aqueles que são em risco de desenvolver a doença, poder decidem tomar doses altas de um AB42-lowering legal NSAID, tal como o ibuprofeno. Devido aos efeitos secundários associados com o uso de NSAID, isto poderia ser bastante prejudicial, diz. Certamente, porque não inibe COX a níveis terapêuticos, r-flurbiprofen não é um NSAID, visto que flurbiprofen é, ele adiciona.

Os agentes de AB42-lowering podem despejar ser ou uma bala mágica ou uma espingarda mágica,” diz. “Puderam abaixar AB42, reduzir a inflamação e fazer outras cinco coisas que nós não conhecemos aproximadamente.”

Mas aos pesquisadores da clínica de Mayo, a pergunta grande é se este composto, ou qualquer outro tipo similar do agente, podem ser usados muito mais cedo nos povos julgados ser em risco de desenvolver Alzheimer.

“Eu penso que Alzheimer está indo ser muito mais fácil de tratar se você pode impedir a acumulação de AB em seu cérebro, do que se você tenta o tratar uma vez chapas forma,” o Dr. Golde diz. “Nós sabemos que os statins não trabalham muito bem se uma artéria do coração é 99 por cento obstruídos, mas fazem se são tomados mais cedo. A mesma coisa iria para uma droga projetada impedir Alzheimer.”

Se r-flurbiprofen o benefício contínuo das mostras no ensaio clínico da fase III, a seguir poderia ser testado como um agente preventivo, o Dr. Golde diz. Mas adiciona que esta poderia possivelmente ser a experimentação a mais cara nunca a ser conduzida,” porque tomaria décadas e envolveria o milhares de pessoas. Contudo, o Dr. Golde e seus colegas clínicos compartilha de um objectivo comum: para conduzir eventualmente experimentações eficazes na redução de custos da prevenção.

Restaurando a memória através da tau

Os pesquisadores da clínica de Mayo igualmente estão trabalhando para impedir que dano adicional ocorra e para reparar lesões existentes nos povos que já têm sintomas de Alzheimer.

No processo, estão tentando responder à pergunta que stumped o mundo da pesquisa do Alzheimer: a que grau é AB responsável para o neurodegeneration considerado na doença”

Ninguém sabe que AB faz normalmente dentro do cérebro. “Que é o segredo o mais grande na pesquisa da doença de Alzheimer,” diz o Dr. Caselli. “Quarta-feira gosta de saber que papel joga.”

E ninguém compreende como a tau interage com o AB.

Os pesquisadores da clínica de Mayo sabem muito sobre a tau, que as ajudas estabilizam os microtubules roadlike que executam corpos de pilha internos do nervo. No mundo da neurobiologia, a tau é o jogador grande, responsável para aproximadamente 30 formulários do neurodegeneration, incluindo a demência frontotemporal, a segunda - a maioria de formulário comum da demência após Alzheimer.

A doença de Alzheimer é o único formulário da demência em que o AB é involvido.

Enquanto Alzheimer se torna, a forma de moléculas da tau dentro dos neurônios muda; começam a vir fora dos microtubules que tinham apoiado uma vez, e do ligamento junto em filamentos emparelhados e torcidos. “A hipótese é que o AB força os neurônios, liberando as cascatas dos sinais que afectam o estado phosphorylated de limite da tau aos microtubules, fazendo com que sejam liberados,” diz o Dr. Hutton. Este processo prova ser tóxico aos microtubules, que por sua vez não podem transportar a carga molecular necessário para manter o neurônio vivo.

Ou as estradas fornecidas pelos microtubules dividem devido à perda de tau, ou a tau acumula nos emaranhados que obstruem estas estradas,” ele diz. “Nós não temos a evidência se é os emaranhados ou a perda de tau que está causando a morte celular.

“Os emaranhados que nós vemos são um evento da fase final, visto que há uma abundância da agregação da tau que ocorre antes que estes cortes de estrada apareçam,” dizem o Dr. Hutton. “Em todo caso, o cérebro não pode lidar sem a tau.”

Devido à conexão entre o AB e a perda da tau, os pesquisadores da clínica de Mayo acreditam que se o AB é tratado antes do início de dano da tau, a progressão da doença pode ser impedida. “Nós igualmente sabemos que a tau é responsável para a morte neuronal, assim que nós temos desenvolvido igualmente maneiras de impedir a toxicidade da tau, que poderia causar um retardamento principal da doença,” Dr. Hutton dizemos.

Assim os pesquisadores giraram outra vez para seu rato transgénico da tau, que caracteriza um original -fora 'no interruptor para controlar a expressão do gene de mutante de modo que a doença pudesse ser estudada em ambos cedo e em fases atrasadas.

Durante estas experiências, o grupo da clínica de Mayo e seus colaboradores foram aturdidos para encontrar que poderia inverter a patologia da tau cedo sobre, e restauram a memória aos ratos que tinham começado desenvolver problemas cognitivos.

Mas os pesquisadores eram dentro para uma surpresa mesmo mais grande, o Dr. Hutton diz. “O que era surpreendente, absolutamente staggering de facto, é que quando nós envelhecemos os ratos mais -- ao ponto onde a patologia era bastante severa, muitos neurônios tinham morrido, e o rato não poderia recordar algumas de suas tarefas -- quando nós batemos este interruptor molecular, o rato recuperou muita sua memória.”

À equipa de investigação, isto demonstrou que Alzheimer é potencial um processo reversível: que se o depósito do AB não é parado a tempo, a seguir ele pode ser possível para parar a degradação da tau e para restaurar os nervos danificados. “Uma vez que você obtem a doença, a eficácia da terapia do AB pode ser limitada, assim que nós esperamos que a tau será potencial um alvo mais emocionante,” o Dr. Hutton diz. “Se nós podemos remover o bloqueio que está obstruindo microtubules, pode-se ser que o sistema apenas comece outra vez, com os neurônios que funcionam para trás normalmente.”

O Dr. Lewis diz que os estudos sugerem que a toxicidade aos neurônios causados pela tau comece antes que os emaranhados se tornem. “Em caso afirmativo, nós podemos poder reparar esse processo de modo que o neurônio possa repercutirir,” ela dizemos.

Sua realização foi relatada em 2005 na ciência.

“Estes resultados da tau mudaram nossas ideias sobre o que o potencial para a recuperação é em Alzheimer, mas igualmente sobre o que está causando a perda de memória nos pacientes no primeiro lugar,” o Dr. Hutton diz. “Nossos ratos perderam entre 30 por cento e 50 por cento dos neurônios nas partes do cérebro que são responsáveis para a função de memória. Mas, os suficientes números de neurônios foram deixados ainda de modo que alguma função de memória fosse realmente recuperável. Os neurônios começaram a trabalhar correctamente uma vez que o processo da doença foi parado.”

O Dr. Hutton diz que a pesquisa da tau é cinco a 10 anos atrás do AB, e o foco do “Tauologists na clínica de Mayo é estudar como os emaranhados da tau interrompem microtubules assim como como o cérebro recupera e remove aqueles emaranhados. O que encontram pode ser aplicado a todas as doenças da demência em que a tau é involvida -- e aquela é a maioria, se não todas.

Os pesquisadores igualmente são ocupados usar o rato da tau para testar as moléculas pequenas que têm sido desenvolvidas já para outras doenças que podem parar a tau inicialmente de mudar sua forma química. Um projecto para uma droga terapêutica poderia ser inibir as moléculas envolvidas na fosforilação anormal da tau, e outro pôde ser encontrar uma maneira de estabilizar os microtubules. Surpreendente, uma droga de cancro, Taxol, trabalhos para fazer apenas isso, o Dr. Hutton diz, porque os microtubules estáveis não podem se dividir -- que um cancro precisa de fazer. Está trabalhando com uma companhia farmacéutica para ver se tal tratamento contra o cancro pôde trabalhar para a doença de Alzheimer.

Tudo nos genes

Muitas doenças saltam da mistura original de genes, as variações de uma pessoa que passam abaixo das gerações por combinações de ovos e de esperma. E dado a ciência do progresso fez em descodificar o genoma humano, Dr. Younkin é convencido que alguns pesquisadores do dia logo terão um modelo de todos os genes que levantam o risco de uma pessoa de desenvolver Alzheimer, mesmo se apenas por um pouco aqui e ali.

“No mundo da genética complexa, esta está uma estadia muito emocionante,” o Dr. Younkin diz. É parte de uma equipe dos cientistas das quatro instituições que apenas relataram encontrar o 14o gene que tem uma associação estatìstica significativa com doença de Alzheimer.

Em uma introdução em linha de janeiro de 2007 da genética da natureza, os pesquisadores relataram um gene novo chamado SORL1 (receptor sortilin-relacionado). Encontraram que os povos que herdaram determinadas variações de SORL1 parecem ter um risco aumentado de desenvolver o formulário do tarde-início de Alzheimer. Embora não localizassem as variações exactas, os pesquisadores conectaram o gene à doença em seis grupos de pessoas diferentes, encontrando que os Caucasians que têm Alzheimer indicado uma variação em uma área da seqüência do gene, quando os afro-americanos, os hispânicos e um grupo de árabes com a doença indicaram variações em um lugar diferente. Quase 7.000 povos, de quem sobre a metade teve a doença, foram incluídos na análise.

Em estudos da cultura celular, os pesquisadores encontraram que diminuir a quantidade da proteína SORL1 aumentou a produção das pilhas de AB.

Quando SORL1 despejará provavelmente ser um contribuinte menor à doença de Alzheimer geralmente, adicionar todos tais jogadores junto poderia finalmente fornecer as partes faltantes do enigma que resolvem a doença, Dr. Younkin diz.

Alzheimer é uma grande doença para fazer a genética, porque há umas claras indicações que uma pessoa tem a doença, que torna possível testar o ADN e o RNA desse indivíduo,” ele diz. Aqueles genes nunca mudam, assim que perfilar as mais de 300.000 variações herdadas funcionais nos aproximadamente 30.000 genes que cada pessoa tem pode definir a assinatura genética complexa da doença de Alzheimer, diz.

“Nós podemos agora olhar a diferença em variações do gene entre uma pessoa que tenha Alzheimer e uma pessoa que não faça; uma análise gosta que tome somente diversos dias, do” Dr. Younkin diz. “Se nós podemos encontrar aquelas variações no milhares de pessoas, nós poderíamos começar a ver que genes jogam papéis importantes na doença de Alzheimer, e estes genes poderiam possivelmente ser alvos para agentes terapêuticos novos.”

“É toda possível fazê-lo, que é maravilhoso,” diz, mas adiciona que quando a clínica de Mayo fizer tal análise com os milhares de pacientes a instituição se importa com através de seus três locais, muito mais povos precisaria de ser envolvido.

Tanto quanto a pesquisa da doença de Alzheimer avançou nos 20 anos passados, pesquisadores da clínica de Mayo diz que o cuidado está justificado sobre a perspectiva futura de drogas da descoberta nesta década, ou mesmo o seguinte. O Dr. Petersen expressa esta hesitação. “Há milhão estudos que descrevem como as coisas poderiam acontecer, e fazem o sentido, mas nós não o conhecemos que são verdadeiras,” dizemos. “Nós temos que manter uma mente aberta.”

Ainda, nunca houve uma estadia melhor, ou uma probabilidade mais brilhante, para os pesquisadores da doença de Alzheimer que gastam suas carreiras que tentam encontrar uma resposta a este o mais devastador das doenças. “Antes, havia muita fé e não muita ciência. Era como você conduzia a detective-como a investigação no assassino do Alzheimer que usa formões e os martelos a lascar-se afastado em indícios profundamente enterrados, o” Dr. Golde diz.

Agora nós temos as ferramentas científicas e as máquinas extravagantes que permitem que nós sejam tanto mais produtivos e resolvam progressivamente este mistério,” diz. “É um século novo.”

Definindo o risco da doença de Alzheimer com a ajuda dos milhares

Tanto quanto os investigador no mundo inteiro estão apostando que as chapas pegajosas compo do amyloid beta (AB) cumprem o papel do bandido central na doença de Alzheimer, todos os pesquisadores sabe sobre os povos cognitiva normais que, durante uma autópsia, foram encontrados para ter os cérebros completos da chapa.

Estes pacientes não podem ser como sensível aos efeitos tóxicos do AB como outro são, alguns cientistas especulam.

Mas realmente, os cientistas não podem explicá-lo.

É por isso os pesquisadores da clínica de Mayo em Minnesota, em Florida e em Arizona estão registrando os milhares de indivíduos, incluindo os pacientes que não têm problemas de memória, povos na diminuição cognitiva suave e pacientes com a doença, para participar no que é colectivamente um dos esforços de pesquisa epidemiológicos da doença de Alzheimer a mais grande na nação.

Em Rochester, que está em Olmsted County, Minn., mais de 2.000 residentes de 70 a 89 anos velho aleatòria foram seleccionados e assinaram acima. E em Scottsdale, o Arizona, 600 adultos assintomáticos em seus 50s e 60s é registrado em um esforço para definir o envelhecimento normal.” Em Jacksonville, Fla., sobre 1.000 indivíduos, incluindo mais de 350 afro-americanos, estão participando. As centenas de pacientes da doença de Alzheimer que estão sendo tratados nos três terrenos de Mayo igualmente estão participando.

Com a permissão generosa dos participantes, os pesquisadores estão recolhendo rotineiramente amostras de sangue para definir perfis genéticos e para procurar mudanças na química de sangue, incluindo as proteínas que são enviadas flutuar rio abaixo do cérebro.

“Nós queremos unir toda esta informação para criar uma equação com carácter de previsão que possa determinar o risco de um indivíduo de desenvolver a doença de Alzheimer,” dizemos Ronald Petersen, M.D., Ph.D., director do centro de pesquisa da doença de Alzheimer da clínica de Mayo. “A ideia inteira é mover mais cedo e mais cedo a detecção do processo da doença.”

Tal perfilamento biológico poderia igualmente ajudar no esforço para tornar-se e para testar drogas terapêuticas, diz. “Se nós esclarecemos quem é mais provável desenvolver a doença, nós podemos atribuir o tratamento apropriadamente,” diz.

Muito do sangue recolhido pela clínica de Mayo em Rochester e em Scottsdale é compartilhado com os pesquisadores na clínica de Mayo em Jacksonville. “A interferência entre estes três centros está avançando realmente a ciência da doença de Alzheimer,” diz Richard Caselli, M.D., que dirige a pesquisa da doença de Alzheimer no terreno da clínica de Mayo em Scottsdale.

Os pacientes igualmente submetem-se ao teste cognitivo periódico, e muitos deles oferta a participar em um bando da imagem lactente diferente estudam. Baseado no trabalho de abertura de caminhos da imagem lactente de Clifford Jack, M.D., em Rochester, pacientes pode submeter-se à ressonância magnética (MRI) para examinar a estrutura do cérebro, incluindo volumes em mudança na matéria branca e sugestões de dano vascular; SR. espectroscopia para avaliar o processamento químico; MRI funcional para olhar a reacção do cérebro ao estímulo; o tomografia e a glicose (PET) de emissão de positrão PET a exploração para examinar os aspectos funcionais do desempenho; e a modalidade a mais nova, imagem lactente do amyloid, que pode fornecer uma imagem do depósito do amyloid no cérebro. A pesquisa do Dr. Jack formou a base de um $60 milhões, a concessão de cinco anos, financiada por uma parceria da indústria e pelo instituto nacional no envelhecimento, para estudar por todo o país estas técnicas, de acordo com o Dr. Petersen.

Com estes estudos, as esperanças que do Dr. Petersen os doutores poderão dar respostas àquelas preocuparam-se sobre a doença de Alzheimer tornando-se -- algo ninguém pôde nunca fazer.

Ter uma equação com carácter de previsão permitirá que nós digam, você tem uma determinada probabilidade de desenvolver Alzheimer,” diz. “E se a probabilidade é alta, e se a terapia é arriscada ou cara, esta informação pode ajudar-nos a determinar como intervir.”