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El futuro de la investigación de la enfermedad de Alzheimer

Imagínese el día en que una visita rutinaria al médico de cabecera incluye un análisis de sangre simple para predecir el riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer (AD).

Si la prueba vuelve un preocupante resulte -- demasiadas proteínas pegajosas del cerebro que pudieron comenzar a engomar encima de memoria y pensado en 10 a 15 años -- una persona podría ser ofrecida aspirin-como la píldora para mantener esas proteínas la verificación.

Ése es el futuro que las personas visionarias de investigadores en el campus de la clínica de Mayo en Jacksonville apuntan alcanzar.

“Será muy directo, como la prueba de hoy del colesterol de la sangre para calibrar el riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca,” dice a Steve Younkin, M.D., Ph.D., neurólogo de la clínica de Mayo. “Si su perfil del colesterol está fuera de porrazo, el tratamiento con una droga simple del statin puede reducir ese riesgo. Nuestra meta es desarrollar una clase similar de prueba y de tratamiento para mantener el cerebro balance.”

Los investigadores y los médicos en los sitios de la clínica de Mayo en la Florida, Minnesota y Arizona están estudiando diversos aspectos de Alzheimer. Cuando están combinados, los elementos ofrecen una aproximación completa a desenredar el misterio de la enfermedad: de entender porqué se convierte, a cómo puede ser diagnosticada temprano, ser tratada efectivo y, ser prevenida final.

Mucho del laboratorio básico, de la investigación animal y del descubrimiento de la droga ocurre en Jacksonville. Los investigadores de Mayo en Jacksonville, Rochester, Minnesota, y Scottsdale, Arizona, están estudiando los efectos del envejecimiento en millares de individuos mayores. Los investigadores quieren saber el envejecimiento cambia la estructura del cerebro, procesos del pensamiento y química de sangre, así que pueden modelar y predecir la progresión a la enfermedad de Alzheimer.

“Si está trabajando con la gente o está haciendo ciencia del laboratorio, hemos intentado realmente enfocar nuestra investigación sobre las maneras de las cuales podemos diferenciar en las vidas de nuestros pacientes, hoy y mañana,” decimos a Todd Golde, M.D., investigador de la enfermedad de Alzheimer que preside el departamento de neurologías en la clínica Jacksonville de Mayo.

Y, a decir de todos, ese foco comenzará probablemente a pagar lejos en este siglo II de la investigación de Alzheimer. Hasta el 1986, algún 80 años después de que el médico alemán Alois Alzheimer descubrió las anormalidades del cerebro asociadas a la enfermedad, los médicos entendían poco sobre enfermedad de Alzheimer. Pero hace varias décadas, el paso del descubrimiento comenzó a acelerar, dice a Ronald Petersen, M.D., Ph.D., médico de Mayo en Rochester que dirige el centro de investigación de la enfermedad de Alzheimer de la clínica de Mayo (ADRC), abarcando los programas de investigación en Jacksonville y Rochester.

“Hemos movido una gran distancia adelante en la comprensión de qué pudo ser la llave, o, en el lo menos, un aspecto importante de esta enfermedad,” el Dr. Petersen dice. “Y estamos en el umbral de las terapias que se convierten que esperamos afectaremos eventual la enfermedad de Alzheimer.”

“No estamos recorriendo con dificultad a través de una niebla más,” dice al Dr. Younkin, que ha ayudado a definir la dirección que la investigación de Alzheimer ha admitido muchos de los laboratorios de la investigación del mundo. “Podemos ver la capota de la colina por primera vez, y mientras que no conseguiremos probablemente donde queremos estar durante muchos años, es realmente emocionante.” El Dr. Younkin ayudado a descubrir que una única proteína del cerebro, conocida como 42 amiloide-beta (AB42), aparece ser el jugador central en el desorden. Y mucha de la investigación de la droga de Alzheimer se centra en maneras diferentes de atacar A42, creído para ser el objetivo más vulnerable -- el talón de Aquiles -- de la enfermedad de Alzheimer.

“Sabemos que AB42 es siempre en la escena y que es sin obstrucción importante, “dice a Richard Caselli, M.D., que dirige la investigación de la enfermedad de Alzheimer en la clínica de Mayo en Arizona. 'el modelo que prevalece es tan que AB42 es él, y si usted puede controlar de alguna manera AB42, usted puede controlar la enfermedad de Alzheimer.”

La proteína ofrece insulto inicial

Hoy, 20 millones de personas de estimado por todo el mundo tienen enfermedad de Alzheimer. Dentro de las porciones de alto-funcionamiento de sus cerebros (las áreas responsables de pensamiento y de memoria), torciéndose los enredos de roscas compuestos de las cadenas de las proteínas minúsculas del tau están siendo mil millones interiores montados de las células nerviosas (neuronas). Fuera de las neuronas, otras proteínas (AB) amiloide-beta están fundiendo juntas en los grupos pegajosos (la placa) -- relacionado con la substancia que estorba arterias del corazón. Junto, estos enredos y placas rompen el funcionamiento normal de las células nerviosas, destruyendo los caminos a lo largo de las cuales los paquetes de movimiento químico de la información. Las memorias no pueden ser salvadas o extraído, y, eventual, el cerebro no puede controlar la carrocería. Cada año cerca de 4,6 millones de más personas desarrollan a Alzheimer mundial, y ese número está intensificando rápidamente. Tanto como 4,5 millones de personas de en los Estados Unidos tienen Alzheimer, según el instituto nacional en el envejecimiento, y expertos prediga el en 2050 que el total suba aproximadamente 15 millones de personas de.

Para descubrir qué causa a Alzheimer -- placas, enredos o ambos -- los investigadores primero comenzaron a estudiar a la gente que desarrolló la enfermedad temprano, antes de la edad 65. Una ruptura vino cuando el gen que produjo los fragmentos del AB (proteína amiloide-beta del precursor, o el APP) fue encontrado en el cromosoma 21. Esto tuvo sentido, porque los pacientes con Síndrome de Down, todos los cuales heredan un cromosoma extra 21, desarrolla típicamente placas tempranas y enredos del cerebro.

Entonces los científicos conectaron mutaciones en dos otros genes al temprano-inicio Alzheimer, y estos dos genes estuvieron implicados en la producción de AB. En 1995, investigador Dennis Selkoe del Dr. Younkin y de Harvard, M.D., encontrado independientemente que los tres de estas mutaciones aumentan la producción de AB generalmente o un tipo determinado de AB que se compone de 42 aminoácidos -- apenas ligeramente más de largo que el fragmento típico del AB del aminoácido 40.

El encontrar del Dr. Younkin era giratorio, hecho apenas pues el científico movió su laboratorio desde reserva occidental del caso al campus de la clínica de Mayo en Jacksonville. Un alud de estudios confirmativos pronto fue publicado, y el mundo de la investigación del Alzheimer giró rápidamente su atención a imaginar maneras de romper la producción del AB. Algunos investigadores, tales como Dr. Younkin, creyeron que en los cerebros de la gente que tiene Alzheimer, AB42 se deposita primero, ofreciendo el daño tóxico inicial ése lleva a la formación de placas, y entonces a la desorganización del tau dentro de las neuronas. El concepto se conoce como la hipótesis amiloidea de la cascada y ahora casi es validado por los muchos investigadores de Alzheimer como verdad de evangelio.

El análisis temprano del laboratorio de AB42 mostró que las dos moléculas extras parecían formar un gancho de leva en la proteína amiloidea, haciéndolo más probablemente para adherir a otras proteínas amiloideas en el cerebro. Así, los investigadores concluyeron que AB42 es depósitos de formación altamente propensos. Las partículas sintetizadas de AB42 fundirán el uno al otro dentro de horas en el cerebro de un animal, pero las semanas se requieren para que AB40 se adhiera. Una investigación más reciente ha mostrado que la proteína AB42 dobla de una manera tal que cree a plisar-hoja-como el “patrón que los actos químicamente para atraer otras proteínas, y juntos estas proteínas crecen en una moda cristalina como una bola de nieve que emerge de un único copo helado.

“Con los objetivos potenciales, muchos en la industria farmacéutica que quieren diseñar los tratamientos para el ANUNCIO comenzó a soportar hacia abajo en la entrega, y ese esfuerzo ha cambiado totalmente las perspectivas de encontrar algo que podría ayudar eventual que a nuestros pacientes,” el Dr. Younkin dice.

Ahora más de 100 mutaciones se han encontrado en los tres genes que causan a Alzheimer temprano, y todos aumentan la producción de AB42.

Del AB producido normalmente en seres humanos, el 5 por ciento al 20 por ciento es AB42. Mientras que la gente crece más vieja, una pequeña cantidad de placas y enredos forman. El riesgo que estas lesiones causarán a aumentos de la demencia con edad; la mitad de toda la gente 85 y más viejo se cree para tener cierto escenario de Alzheimer. Los investigadores piensan que esta forma común de Alzheimer está accionada por una combinación de las susceptibilidades genéticas normales y del otro daño, por ejemplo de traumatismo craneal o insultos ambientales desconocidos. Despacio, AB40 y AB42 se acumulan en el cerebro y comienzan a romper los pensamientos y las memorias que definen quién somos.

Las índices predicen riesgo

El Dr. Younkin ensambló a un grupo central de investigadores y de médicos en la clínica de Mayo que colaboraban ya para estudiar la biología básica de la enfermedad y métodos de cuidar para los pacientes que tienen el desorden. De acuerdo con el conocimiento que Alzheimer es una enfermedad de los enredos del tau así como placa del AB, estos científicos desarrollaba ya un ratón que sobreproduce espontáneamente las proteínas del tau.

Los investigadores de la clínica de Mayo eran los primeros genético al ratón del técnico A para expresar una mutación del gen que controla la producción del tau, y en 2000 denunciaron en genética de la naturaleza que el ratón del tau desarrolla la misma clase de enredos neurofibrillary vistos en demencia humana. En 2001, las personas de la clínica de Mayo produjeron otro nuevo ratón dirigido, el primer para exhibir enredos así como las dos formas de la placa (AB40 y AB42). En la ciencia del gorrón, Michael Hutton, el Ph.D., Dennis Dickson, M.D., Jada Lewis, el Ph.D., los yenes de Shu-Hui, el Ph.D., y Eileen McGowan, Ph.D., presentaron el modelo del ratón, decir es el mejor posible modelo animal probar el retraso dirigido las terapias, o parar, neurodegeneration.

El ratón dirigido fortaleció la noción que el revelado de enredos siguió el de la placa. La patología del enredo fue aumentada en las regiones donde ocurrió la placa, dice al Dr. Hutton, neurobiólogo. Pero cuál era también interesante era que estos ratones, los que también desarrollaron la placa, producido más tau que los ratones con solamente una mutación del tau. “Que probó que hay una acción recíproca entre el tau y el amiloide, y es esa acción recíproca que causa déficits cognoscitivos,” él dice.

Estos ratones de Mayo se ofrecen a cualquier científico que estudia la enfermedad de Alzheimer para apenas el costo de producirlos. También les ponen a disposición las compañías farmacéuticas para ayudarles para probar si las drogas que están desarrollando podrían reducir la producción de enredos y/o de placa.

Los modelos del ratón ayudados para ofrecer un descubrimiento de la ruptura para los investigadores de la clínica de Mayo.

Los médicos en los tres sitios de la clínica de Mayo han estado cerco sangre de millares de los pacientes de Alzheimer, así como estudian a los participantes que no tienen la enfermedad, para determinar cómo la química de sangre cambia a lo largo de los años (véase la historia asociada, definiendo riesgo de la enfermedad de Alzheimer con la ayuda de millares). Con el apoyo de los institutos de la salud nacionales, habían estado examinando el suero de sangre para las pruebas de los marcadores de la proteína que podrían ayudar a predecir qué gente desarrollaría la enfermedad en un cierto plazo. Un marcador es AB.

Aunque nadie conozca cuáles es la función normal del AB, los investigadores de la clínica de Mayo encontraron que podría ser medido en sangre, y que los niveles de AB40 y de AB42 variaron en la gente que desarrolló la enfermedad. Qué él descubrió con este análisis, sin embargo, los sorprendió, dice a Neill Graff-Radford, M.D., que dirige la clínica del desorden de la memoria del ADRC y ha llevado el trabajo sobre un análisis de sangre diseñado para predecir el riesgo de una persona de desarrollar a Alzheimer.

Los niveles de AB40 y de AB42 en la subida de la sangre como persona consiguen más viejos, pero por otra parte, en algunas personas, las disminuciones AB42,” él dice. Girando a los ratones transgénicos, los investigadores encontraron que tan pronto como la placa comenzara a convertirse en el cerebro, los niveles de AB42 disminuyeron en la sangre y el líquido espinal.

DRS. Graff-Radford y Younkin contaban con el envejecimiento y la superproducción genético-relacionada de AB42 -- el insulto que lleva del revelado de Alzheimer -- sea reflejado en muestras de sangre. Pero sentándose junto en un cuarto, observando las cartas que llevan el ladrón de Julia del estadístico, el Ph.D., juntó, los investigadores experimentó un momento clásico uno-ha. Lo vieron. Los investigadores realizaron que los niveles de AB42 habían caído porque la proteína era absorbida, absorbido, rápidamente formando placas. En cambio, descubrieron eso al mismo tiempo, niveles del plasma de AB40 continuado para aumentar o de disminución mucho más lenta que AB42.

DRS. Graff-Radford, Younkin y el ladrón encontraron que un bajo de AB42 y un de alto nivel de AB40 en sangre se podrían ver tres a cinco años antes de que ocurrieron los síntomas de la enfermedad. De estos datos, los investigadores de la clínica de Mayo determinaron una escala de las índices para determinar cuando los síntomas comenzarán: dos, cuatro, u ocho a 10 años.

“Este análisis de sangre refleja algunos de los riesgos de quién van a desarrollar la enfermedad y cuando va a aparecer,” dice al Dr. Graff-Radford. “El punto crucial es que podría eventual ofrecernos una prueba profética.”

Las personas de la clínica de Mayo están continuando seguir la sangre de 2.000 participantes en Rochester, y 1.000 en Jacksonville.

Pero los investigadores saben que si su análisis de sangre de la índice AB40/AB42 puede predecir final quién desarrollará la enfermedad de Alzheimer, la gente no estará interesada en conocer su riesgo a menos que algo se pueda hacer para reducir ese riesgo.

Una píldora al día mantiene a Alzheimer ausente

A finales de los años 90, el grupo de investigación del Dr. Golde así como otros investigadores descubrieron que las composiciones que inhibieron la producción de AB inhibieron real AB40 más que AB42. Mientras que AB42 aparecía ser el culpable real en Alzheimer, convencieron el Dr. Golde de que una búsqueda sistemática para las composiciones que bajaron preferencial AB42 sería acertada. Sin embargo, un esfuerzo de dos años no encontró tal composición.

Entonces en 2000, el Dr. Golde y Eddie Koo, M.D., que trabajó en la Universidad de California, San Diego, revisó varias drogas del antiinflamatorio no esteroideo (NSAIDs) en las altas concentraciones. A su sorpresa, encontraron que mientras que algún NSAIDs, tal como naproxen y aspirin, no tenía ningún efecto sobre AB42, otros, tales como ibuprofen y la indometacina, hizo.

La significación posible de esto que encontraba era inmediatamente evidente, el Dr. Golde dice. Los estudios de población grandes habían hecho alusión esa gente que han utilizado NSAIDs tenían un más poco arriesgado de desarrollar a Alzheimer. Mientras que los científicos pensaron este NSAIDs pudo reducir la inflamación en el cerebro -- y hay mucho él en un cerebro con Alzheimer -- DRS. Golde y Koo se preguntaban si pudo trabajar para prevenir el revelado de Alzheimer selectivamente inhibiendo la producción de AB42.

No obstante, DRS. Golde y Koo realizaron eso, sin importar cómo NSAIDs pudo trabajar para disminuir el riesgo de desarrollar a Alzheimer, conducto juicios clínicas de NSAIDs en poblaciones en riesgo de Alzheimer o en ésos con la enfermedad sea difícil. El uso a largo plazo de la alto-dosis NSAIDs puede causar úlceras estomacales, daño del riñón y la extracción de aire gastrointestinal en cualquier persona, y esos efectos secundarios serían aún más frecuentes en los ancianos. Por otra parte, si NSAIDs trabajara bajando AB42, el Dr. Golde sabía que las dosis muy altas del NSAIDs serían necesarias diferenciar en el riesgo de Alzheimer.

Esto significó que una composición que podría bajar con éxito e importante AB42 debe ser uno sin tales efectos secundarios severos. Así pues, el primer NSAIDs que DRS. Golde y Koo revisados eran conocidos como inhibidores COX2 porque fueron creídos para ser más seguros. (NSAIDs reduce la inflamación porque apuntan las enzimas que se conocen como cyclooxygenases o $COX, y NSAIDs clásico, tal como ibuprofen e indometacina, inhiba no selectivamente los dos tipos de las enzimas de $COX, COX1 y COX2.)

Pero, otra vez a su sorpresa, DRS. Golde y Koo encontraron que muchos inhibidores COX2 tenían real el efecto opuesto sobre AB42 -- bastante entonces disminuyéndolo, lo aumentaron. Los investigadores entonces desplegaron su búsqueda para mirar más de cerca las composiciones relacionadas con NSAIDs que pudo bajar AB42 pero resultado en la actividad grandemente reducida de $COX.

Probaron tan una composición llamada r-flurbiprofen.

R-flurbiprofen es la imagen de espejo de la droga de $cox-inhibición s-flurbiprofen, pero porque es estructural distinto (mucho como la derecha y las manos izquierdas de una persona tienen la misma estructura total pero no se pueden sobreponer en uno a), no inhibe las enzimas de $COX. El resultado, finalmente, animaba -- r-flurbiprofen la producción inhibida AB42 en células y en los cerebros de ratones.

Mientras que suceso, la genética innumerable de la empresa de Biotech probaba r-flurbiprofen para tratar el cáncer de próstata, porque el agente lo había mostrado que podría reducir la talla de tumores en estudios de los ratones. Armado con los datos adicionales que r-flurbiprofen los niveles disminuidos del AB en el ratón de un Alzheimer modelan y perfeccionaron los déficits cognoscitivos encontrados en ese modelo, DRS. Golde y Koo se acercaron personalmente a la empresa farmacéutica para animarles a que prueben r-flurbiprofen en enfermedad de Alzheimer.

La genética innumerable estuvo de acuerdo, y en 2006 la compañía denunció resultados de una juicio clínica de la fase II que alistaba a 207 pacientes con Alzheimer suave. El estudio encontró que r-flurbiprofen las mejorías funcionales y cognoscitivas producidas, colocando a partir del 34 por ciento al 48 por ciento, en los pacientes que tomaron la dosis más alta, 1.600 miligramos al día. “Y era notable seguro,” dice al Dr. Golde. “Fue tolerado mucho mejor en seres humanos que estaba en ratones.” Había también pruebas que la droga no sólo perfeccionó síntomas pero pudo haber reducido real el curso de la enfermedad, él dice. Las drogas actuales ofrecidas a los pacientes de Alzheimer relevan solamente síntomas.

De acuerdo con estas conclusión, la genética innumerable puso en marcha una juicio clínica de la fase III de 1.600 participantes en el verano de 2006, describiéndola como el estudio placebo-controlado más grande nunca que se emprenderá de un remedio de investigación en pacientes con Alzheimer. Los pacientes utilizarán r-flurbiprofen (ahora conocido como Flurizan) por 18 meses.

El Dr. Golde, que no está implicado en esta juicio, los sospechosos que r-flurbiprofen mostrará una cierta ventaja, pero que más nuevo, pudieron ser mejores los agentes del proyectista AB42-lowering. “Una droga más potente sería probablemente más efectiva, pero tardará un tiempo largo para desarrollar una droga tan de segunda generación,” él dice. “La belleza de r-flurbiprofen es que puede estar en el mercado rápidamente.”

El Dr. Golde esfuerzo una nota preventiva. Él se preocupa eso debido a estas conclusión, gente con Alzheimer, o los que están en riesgo de desarrollar la enfermedad, fuerza deciden tomar altas dosis de un AB42-lowering legal NSAID, tal como ibuprofen. Debido a los efectos secundarios asociados a uso de NSAID, esto podría ser muy dañino, él dice. , Porque no inhibe $COX en los niveles terapéuticos, r-flurbiprofen de hecho no es un NSAID, mientras que flurbiprofen es, él agrega.

Los agentes de AB42-lowering pueden resultar ser o un punto negro mágico o una escopeta mágica,” él dice. “Puede ser que bajen AB42, reduzcan la inflamación y hagan cinco otras cosas que no conocemos alrededor.”

Pero a los investigadores de la clínica de Mayo, la pregunta grande es si esta composición, o cualquier otra clase similar de agente, se puede utilizar mucho anterior en la gente juzgada estar a riesgo de desarrollar a Alzheimer.

“Pienso que Alzheimer va a ser mucho más fácil de tratar si usted puede prevenir la acumulación de AB en su cerebro, que si usted intenta tratarlo las placas forma una vez,” el Dr. Golde dice. “Sabemos que los statins no trabajan muy bien si una arteria del corazón es el 99 por ciento cegado, pero lo hacen si se toman anterior. La misma cosa iría para una droga diseñada para prevenir a Alzheimer.”

Si r-flurbiprofen la ventaja sólida de las demostraciones en la juicio clínica de la fase III, después podría ser probada como agente preventivo, el Dr. Golde dice. Pero él agrega que ésta podría posiblemente ser la juicio más costosa nunca que se conducto,” porque tardaría décadas e implicaría a millares de gente. Sin embargo, el Dr. Golde y sus colegas clínicos comparte un objetivo común: para conducto eventual juicios de poco costo de la prevención.

Restablecer memoria vía el tau

Los investigadores de la clínica de Mayo también están trabajando para evitar que el daño adicional ocurra y para reparar lesiones existentes en la gente que tiene ya síntomas de Alzheimer.

En el proceso, están tentativa contestar a la pregunta que stumped el mundo de la investigación del Alzheimer: en qué medida es el AB responsable del neurodegeneration considerado en la enfermedad”

Nadie sabe qué AB hace normalmente dentro del cerebro. “Que es el secreto más grande de la investigación de la enfermedad de Alzheimer,” dice al Dr. Caselli. “Casese como para saber qué papel desempeña.”

Y nadie entiende cómo el tau obra recíprocamente con el AB.

Los investigadores de la clínica de Mayo saben mucho sobre el tau, que las ayudas estabilizan los microtubules roadlike que ejecutan carrocerías interiores de la célula nerviosa. En el mundo de la neurobiología, el tau es el jugador grande, responsable de cerca de 30 formas de neurodegeneration, incluyendo demencia frontotemporal, la segunda forma común de la demencia después de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer es la única forma de la demencia en la cual el AB está implicado.

Mientras que Alzheimer se convierte, la forma de las moléculas del tau dentro de las neuronas cambia; comienzan a salir los microtubules que habían soportado una vez, y el lazo juntos en filamentos emparejados y torcidos. “La hipótesis es que el AB esfuerzo las neuronas, liberando las cascadas de las señales que afectan al estado phosphorylated del salto del tau a los microtubules, haciéndolos ser liberado,” dice al Dr. Hutton. Este proceso demuestra ser tóxico a los microtubules, que a su vez no pueden transportar el cargamento molecular necesario para mantener la neurona activa.

O los caminos ofrecidos por los microtubules analizan debido a la baja del tau, o el tau acumula en los enredos que ciegan estos caminos,” él dice. “No tenemos pruebas si es los enredos o la baja del tau que está causando muerte celular.

“Los enredos que vemos son una acción de la fase final, mientras que hay un montón de agregación del tau que ocurra antes de que aparezcan estas barricadas,” dicen al Dr. Hutton. “En todo caso, el cerebro no puede hacer frente sin el tau.”

Debido a la conexión entre el AB y la baja del tau, los investigadores de la clínica de Mayo creen que si el AB se trata antes del inicio del daño del tau, la progresión de la enfermedad puede ser prevenida. “También sabemos que el tau es responsable de muerte neuronal, así que también hemos estado desarrollando maneras de prevenir la toxicidad del tau, que podría causar una reducción importante de la enfermedad,” el Dr. Hutton decimos.

Los investigadores giraron tan otra vez a su ratón transgénico del tau, que ofrece un 'interruptor encendido-apagado único para controlar la expresión del gen de mutante de modo que la enfermedad se pudiera estudiar en ambos temprano y últimos escenarios.

Durante estos experimentos, aturdieron para encontrar que podrían invertir la patología del tau a principios de, y restablecen al grupo de la clínica de Mayo y a sus colaboradores memoria a los ratones que habían comenzado a desarrollar problemas cognoscitivos.

Pero los investigadores estaban hacia adentro para una sorpresa incluso más grande, el Dr. Hutton dice. “Cuál era asombroso, absolutamente staggering de hecho, es que cuando envejecimos los ratones más lejos -- al punto donde estaba muy severa la patología, muchas neuronas habían muerto, y el ratón no podría recordar ningunas de sus tareas -- cuando pegamos este interruptor molecular, el ratón recuperó mucha su memoria.”

Al equipo de investigación, esto demostró que Alzheimer es potencialmente un proceso reversible: que si la deposición del AB no se para a tiempo, después él puede ser posible parar la degradación del tau y restablecer los nervios dañados. “Una vez que usted consigue la enfermedad, la eficacia de la terapia del AB puede ser limitada, así que esperamos que el tau sea potencialmente un objetivo más emocionante,” el Dr. Hutton dice. “Si podemos quitar el bloqueo que está estorbando microtubules, puede ser que el sistema apenas comience otra vez, con las neuronas detrás funcionando normalmente.”

El Dr. Lewis dice que los estudios sugieren que la toxicidad a las neuronas causadas por el tau comience antes de que los enredos se conviertan. “Si es así podemos poder reparar ese proceso de modo que la neurona pueda rebotar,” ella decimos.

Su logro fue denunciado en 2005 en ciencia.

“Estas conclusión del tau cambiaron nuestras ideas sobre cuáles es el potencial para la recuperación en Alzheimer, pero también sobre lo que está causando baja de memoria en los pacientes en el primer lugar,” el Dr. Hutton dice. “Nuestros ratones perdieron entre el 30 por ciento y el 50 por ciento de las neuronas en las partes del cerebro que son responsables de la función de memoria. Pero, todavía, los suficientes números de neuronas fueron dejados de modo que una cierta función de memoria fuera real recuperable. Las neuronas comenzaron a trabajar correctamente una vez que el proceso de la enfermedad fue parado.”

El Dr. Hutton dice que la investigación del tau es cinco a 10 años detrás del AB, y el foco del “Tauologists en la clínica de Mayo es estudiar cómo los enredos del tau rompen microtubules así como cómo el cerebro recupera y quita esos enredos. Qué descubren se puede aplicar a todas las enfermedades de la demencia en las cuales el tau esté implicado -- y ése es la mayoría, si no toda.

Los investigadores también están ocupados usando el ratón del tau probar las pequeñas moléculas que se han desarrollado ya para otras enfermedades que pueden parar el tau inicialmente de cambiar su forma química. Un diseño para una droga terapéutica podría ser inhibir las moléculas implicadas en la fosforilación anormal del tau, y otro pudo ser encontrar una manera de estabilizar los microtubules. Asombroso, un medicamento para el cáncer, Taxol, trabajos para hacer apenas eso, el Dr. Hutton dice, porque los microtubules estables no pueden dividir -- qué un cáncer necesita hacer. Él está trabajando con una compañía farmacéutica para ver si tal tratamiento contra el cáncer pudo trabajar para la enfermedad de Alzheimer.

Todos en los genes

Muchas enfermedades saltan de la mezcla única de genes, las variaciones de una persona que fluyen abajo de las generaciones con combinaciones de huevos y de la esperma. Y dado la ciencia del progreso ha hecho en decodificar el genoma humano, el Dr. Younkin se convence que algunos investigadores del día pronto tendrán una heliografía de todos los genes que aumentan el riesgo de una persona de desarrollar a Alzheimer, incluso si por apenas un poco aquí y allá.

“En el mundo de la genética compleja, ésta está un rato muy emocionante,” el Dr. Younkin dice. Él es parte de personas de científicos a partir de cuatro instituciones que acaban de denunciar el localización del 14to gen que tiene una asociación estadístico importante con la enfermedad de Alzheimer.

En una aplicación en línea de enero de 2007 la genética de la naturaleza, los investigadores denunciaron un nuevo gen llamado SORL1 (receptor sortilin-relacionado). Encontraron que esa gente que heredó ciertas variaciones de SORL1 aparecen tener un riesgo creciente de desarrollar la forma del tarde-inicio de Alzheimer. Aunque no hayan establecido claramente las variaciones exactas, los investigadores conectaron el gen con la enfermedad en seis diversos grupos de personas, encontrando que los caucásicos que tienen Alzheimer visualizado una variación en una área de la serie del gen, mientras que los afroamericanos, los hispanico y un grupo de árabes con la enfermedad visualizaron variaciones en una ubicación diferente. Incluyeron a casi 7.000 personas, de quienes sobre mitad tenía la enfermedad, en el análisis.

En cultivo celular estudia, los investigadores encontró que la disminución de la cantidad de la proteína SORL1 aumentó la producción de las células de AB.

Mientras que SORL1 resultará probablemente ser un contribuidor de menor importancia a agregar de la enfermedad de Alzheimer generalmente todo el tales jugadores juntos podrían ofrecer final los pedazos faltantes del rompecabezas que resuelven la enfermedad, el Dr. Younkin dicen.

Alzheimer es una gran enfermedad para hacer genética, porque hay indicaciones sin obstrucción que una persona tiene la enfermedad, que permite probar la DNA y el ARN de ese individuo,” él dice. Esos genes nunca cambian, así que el perfilado de las más de 300.000 variaciones heredadas funcionales en los aproximadamente 30.000 genes que cada persona tiene puede definir la firma genética compleja de la enfermedad de Alzheimer, él dice.

“Podemos ahora observar la diferencia en variantes del gen entre una persona que tenga Alzheimer y una persona que no lo haga; un análisis tiene gusto que tardaría solamente varios días, del” Dr. Younkin dice. “Si podemos encontrar esas variaciones en millares de gente, podríamos comenzar a ver qué genes desempeñan papeles importantes en enfermedad de Alzheimer, y estos genes podrían posiblemente ser objetivos para los agentes terapéuticos nuevos.”

“Es todo posible hacerlo, que es maravilloso,” dice, pero agrega que mientras que la clínica de Mayo está haciendo tal análisis con los millares de pacientes la institución cuida para a través de sus tres sitios, mucha más gente necesitaría estar implicado.

Tanto como la investigación de la enfermedad de Alzheimer ha avance en los últimos 20 años, investigadores de la clínica de Mayo dice que la cautela está autorizada sobre la perspectiva futura de las drogas de la ruptura en esta década, o aún el siguiente. El Dr. Petersen expresa esta vacilación. “Hay millón de estudios que describen cómo las cosas podrían suceso, y tienen sentido, pero no le conocemos que son verdades,” decimos. “Tenemos que guardar una mente abierta.”

No obstante, nunca ha habido un mejor rato, o una perspectiva más brillante, para los investigadores de la enfermedad de Alzheimer que pasan sus carreras que intentan encontrar una respuesta a este la más devastador de enfermedades. “Antes, había mucha fe y no mucha ciencia. Era como usted llevaba a detective-como la investigación en el asesino del Alzheimer usando los escoplos y los martillos a astillar de distancia en las pistas profundamente soterradas, el” Dr. Golde dice.

Ahora tenemos las herramientas científicas y las máquinas de lujo que permiten que seamos tanto más productivos y que resolvamos progresivamente este misterio,” él dice. “Es un nuevo siglo.”

Definición de riesgo de la enfermedad de Alzheimer con la ayuda de millares

Tanto como los investigadores por todo el mundo están apostando que las placas pegajosas compusieron de beta amiloideo (AB) satisfacen el papel del malvado central en enfermedad de Alzheimer, todos los investigadores sabe sobre la gente cognoscitivo normal que, durante una autopsia, fue encontrada para tener cerebros completos de la placa.

Estos pacientes pueden no ser como sensible a los efectos tóxicos del AB como son otros, especulan algunos científicos.

Pero realmente, los científicos no pueden explicarlo.

Por eso los investigadores de la clínica de Mayo en Minnesota, la Florida y Arizona están alistando a millares de individuos, incluyendo los pacientes que no tienen problemas de memoria, gente en la disminución cognoscitiva suave y pacientes con la enfermedad, para participar en cuál es colectivamente uno de los esfuerzos de investigación epidemiológicos de la enfermedad de Alzheimer más grande de la nación.

En Rochester, que está en el condado de Olmsted, Minnesota, han seleccionado y han firmado a más de 2.000 residentes a partir del 70 a 89 años aleatoriamente hacia arriba. Y en Scottsdale, Arizona, 600 adultos asintomáticos en su 50s y 60s se alista en un esfuerzo de definir el envejecimiento normal.” En Jacksonville, Fla., sobre 1.000 individuos, incluyendo más de 350 afroamericanos, están participando. Los centenares de pacientes de la enfermedad de Alzheimer que son tratados en los tres campus de Mayo también están participando.

Con la autorización abundante de participantes, los investigadores están cerco rutinario muestras de sangre para definir perfiles genéticos y para buscar cambios en química de sangre, incluyendo las proteínas que se envían el conectar río abajo del cerebro.

“Queremos poner toda esta información junta para crear una ecuación profética que pueda determinar el riesgo de un individuo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer,” decimos a Ronald Petersen, M.D., Ph.D., director del centro de investigación de la enfermedad de Alzheimer de la clínica de Mayo. “La idea entera es mover detrás la detección del proceso de la enfermedad anterior y anterior.”

Tal perfilado biológico podría también ayudar en el esfuerzo de convertirse y probar las drogas terapéuticas, él dice. “Si hemos clarificado quién es más probable desarrollar la enfermedad, podemos dotar el tratamiento apropiadamente,” él dice.

Mucha de la sangre cerco por la clínica de Mayo en Rochester y Scottsdale se comparte con los investigadores en la clínica de Mayo en Jacksonville. “La diafonía entre estos tres centros está avance realmente ciencia de la enfermedad de Alzheimer,” dice a Richard Caselli, M.D., que dirige la investigación de la enfermedad de Alzheimer en el campus de la clínica de Mayo en Scottsdale.

Los pacientes también experimentan la prueba cognoscitiva periódica, y muchos de ellos oferta a participar en una bandada de diversa proyección de imagen estudian. De acuerdo con el trabajo pionero de la proyección de imagen de Clifford Jack, M.D., en Rochester, los pacientes puede experimentar proyección de imagen de resonancia magnética (MRI) para examinar la estructura del cerebro, incluyendo volúmenes cambiantes en la materia blanca e indirectas del daño vascular; SR. espectroscopia para fijar el tramitación químico; MRI funcional para observar la reacción del cerebro al estímulo; la tomografía por emisión de positrones (PET) y la glucosa ACARICIAN la exploración para examinar los aspectos funcionales del funcionamiento; y la más nueva modalidad, proyección de imagen amiloidea, que puede ofrecer un retrato de la deposición amiloidea en el cerebro. La investigación del Dr. Jack ha formado la base de $60 millones, la concesión de cinco años, financiada por una sociedad de la industria y el instituto nacional en el envejecimiento, para estudiar estas técnicas por toda la nación, según el Dr. Petersen.

Con estos estudios, los doctores de las esperanzas del Dr. Petersen podrán ofrecer las respuestas a ésas preocupantes de enfermedad de Alzheimer que se convierte -- algo nadie ha podido nunca hacer.

Tener una ecuación profética permitirá que digamos, usted tiene cierta probabilidad de desarrollar a Alzheimer,” él dice. “Y si la probabilidad es alta, y si la terapia es aventurada o costosa, esta información puede ayudarnos a determinar cómo intervenir.”