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Propension de Totalisation, toxicité amyloïde de peptide et Maladie d'Alzheimer

Les Cellules ont évolué des mécanismes multiples pour assurer le pliage correcte, mais un certain nombre d'événements moléculaires et biophysiques - tels que des changements du pH ou la température, les mutations, et l'oxydation - peuvent perturber la forme indigène d'une protéine.

Quand les polypeptides ne réalisent pas ou ne mettent pas à jour leur conformation correcte, ils totalisent généralement dans les structures anormales de « fibrille amyloïde ». Les Fibrilles amyloïdes définissent des divers groupes de conditions dégénératives, y compris la sclérose latérale amyotrophique, les maladies de prion, et les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Dans la Maladie d'Alzheimer, les fibrilles amyloïdes sont déposées extracellularly ; cependant, en maladie de Parkinson et de Huntington, les fibrilles amyloïdes assimilées s'accumulent au cytoplasme et au noyau de la cellule respectivement. Comment la formation amyloïde s'introduit la maladie a produit de la discussion considérable, bien que les preuves croissantes impliquent les agrégats protofibrillar précoces comme substance toxique.

Dans une étude neuve dans la Biologie de PLoS de tourillon d'ouvert-accès, Leila Luheshi a et autres travaillé avec la Drosophile de mouche à fruit pour recenser les causes déterminantes intrinsèques de la pathogénicité amyloïde (Aß) de ß dans un modèle animal de la Maladie d'Alzheimer. (Le peptide d'Aß est un composant primaire des plaques amyloïdes dans les cerveaux des patients présentant la Maladie d'Alzheimer.) Déterminant comment la maladie amyloïde de causes de formation exige une meilleure compréhension des conditions moléculaires et biophysiques qui introduisent la totalisation de protéine. Mais une telle compréhension a techniquement la remise en question prouvée, en partie parce que misfolding et totalisation de protéine dans des éprouvettes ne peuvent pas reproduire des voies cellulaires conçues pour atténuer les effets toxiques de ces événements. Luheshi a et autres évité ce problème en intégrant des prévisions de calcul des propensions de totalisation de protéine avec des expériences in vitro de tester les prévisions et in vivo les expériences de mutagénèse dirigée à joindre ont prévu la propension de totalisation avec le neurodegeneration observé dans les mouches.

De Façon Générale, les chercheurs ont trouvé une corrélation dégagée entre la tendance prévue d'une variante de totaliser et son influence sur la longévité de mouche. La même relation a été vue entre la propension de totalisation et la locomotion prévues, bien que quelques variantes n'aient pas suivi cette configuration. Un cas intéressant a présenté avec une variante (131E/E22G), dont les effets neuronaux n'ont pas apparié sa propension prévue de totalisation. Le peptide 131E/E22G totalisé aux tarifs assimilés à l'in vitro variable d'Alzheimer ainsi que dans les cerveaux de mouche. Mais parce que les gisements du peptide 131E/E22G n'ont pas été accompagnés des cavités dans le signe révélateur de tissu-un de cerveau de neurodegeneration-the vole n'a affiché aucun déficit neurologique.

Ceci trouvant des équiper des états que la densité des plaques d'Aß dans les patients agés avec la Maladie d'Alzheimer ne marque pas avec la gravité des symptômes cliniques. Au Lieu De Cela, c'est les agrégats protofibrillar solubles, pas les plaques amyloïdes matures, qui entraînent le neurodegeneration. Recomputing les propensions de chaque variante d'Aß de former ces substances protofibrillar a indiqué non seulement une corrélation générale améliorée avec la toxicité, mais il a également porté la variante 131E/E22G précédemment anormale en conformité avec l'algorithme de prévision.

Totalement, ces résultats prouvent que les effets toxiques d'Aß à un organisme vivant peuvent être basés prévu sur une analyse de calcul de sa tendance de former les agrégats protofibrillar. Et quoique les cellules aient évolué des mécanismes multiples pour régler se plier, les chercheurs discutent, c'est la tendance intrinsèque de la séquence du peptide de totaliser qui régit sa propension pathologique. Bien Que les chercheurs se soient concentrés sur le peptide le plus attentivement associé avec la Maladie d'Alzheimer, ils croient que leur élan fonctionnera pour beaucoup d'autres maladies aussi bien.

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