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Tendenza di Aggregazione, tossicità del peptide dell'amiloide e Morbo di Aalzheimer

Le Celle hanno evoluto i meccanismi multipli per assicurare la piegatura adeguata, ma una serie di eventi molecolari e biofisici - quali i cambiamenti nel pH o temperatura, mutazioni ed ossidazione - possono interrompere la forma indigena di una proteina.

Quando i polipeptidi non riescono a raggiungere o mantenere la loro conformazione adeguata, cumulano comunemente “nelle strutture anormali della fibrilla dell'amiloide„. Le fibrille dell'Amiloide definiscono un diverso gruppo di termini degeneranti, compresi la sclerosi laterale amiotrofica, malattie da prioni ed Alzheimer e Morbi di parkinson. Nel Morbo di Aalzheimer, le fibrille dell'amiloide sono depositate extracellularly; tuttavia, nella malattia di Huntington e di Parkinson, le simili fibrille dell'amiloide si accumulano nel citoplasma e nel nucleo della cella rispettivamente. Come la formazione dell'amiloide promuove la malattia ha generato il considerevole dibattito, sebbene le prove crescenti implicassero i cumuli protofibrillar in anticipo come le specie tossiche.

In un nuovo studio nella Biologia di PLoS del giornale di aperto Access, Leila Luheshi et al. ha lavorato con la Drosofila della mosca di frutta per identificare i fattori determinanti intrinsechi di patogenicità del ß (Aß) dell'amiloide in un modello animale del Morbo di Aalzheimer. (Il peptide di Aß è una componente primaria delle placche dell'amiloide nei cervelli dei pazienti con il Morbo di Aalzheimer.) La Determinazione come la formazione dell'amiloide causa della malattia richiede una migliore comprensione delle circostanze molecolari e biofisiche che promuovono l'aggregazione della proteina. Ma una tal comprensione ha provato tecnicamente sfidare, in parte perché misfolding e l'aggregazione della proteina in provette non possono ripiegare le vie cellulari destinate per attenuare gli effetti tossici di questi eventi. Luheshi et al. ha aggirato questo problema integrando le previsioni di calcolo delle tendenze dell'aggregazione della proteina con gli esperimenti in vitro a verificare le previsioni e in vivo gli esperimenti di mutagenesi da collegarsi hanno predetto la tendenza dell'aggregazione con il neurodegeneration osservato nelle mosche.

In Generale, i ricercatori hanno trovato una chiara correlazione fra la tendenza preveduta di una variante a cumulare e la sua influenza sulla longevità della mosca. La stessa relazione è stata veduta fra tendenza dell'aggregazione e locomozione prevedute, sebbene alcune varianti non seguissero questo reticolo. Un caso interessante ha presentato con una variante (131E/E22G), di cui gli effetti di un neurone non hanno abbinato la sua tendenza preveduta dell'aggregazione. Il peptide 131E/E22G cumulato alle tariffe simili all'in vitro variabile di Alzheimer come pure nei cervelli della mosca. Ma perché i giacimenti del peptide 131E/E22G non sono stati accompagnati dalle intercapedini nel segno indicatore del tessuto-un del cervello di neurodegeneration-the vola non ha mostrato deficit neurologici.

Ciò che trova le misure con i rapporti che la densità delle placche di Aß in pazienti anziani con il Morbo di Aalzheimer non correla con la severità dei sintomi clinici. Invece, è i cumuli protofibrillar solubili, non le placche mature dell'amiloide, che causano il neurodegeneration. Recomputing le tendenze di ogni variante di Aß a formare queste specie protofibrillar ha rivelato non solo una correlazione globale migliore con la tossicità, ma egualmente ha portato la variante precedentemente anomala 131E/E22G in conformità con l'algoritmo di previsione.

Complessivamente, questi risultati indicano che gli effetti tossici di Aß in un organismo vivente possono essere preveduti hanno basato su un'analisi di calcolo della sua tendenza a formare i cumuli protofibrillar. Ed anche se le celle hanno evoluto i meccanismi multipli per regolamentare l'profilatura, i ricercatori discutono, è la tendenza intrinseca della sequenza del peptide a cumulare che governa la sua tendenza patologica. Sebbene i ricercatori mettano a fuoco sul peptide connesso il più molto attentamente con il Morbo di Aalzheimer, credono che il loro approccio funzioni per molte altre malattie pure.

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