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Propensão da Agregação, toxicidade do peptide do amyloid e doença de Alzheimer

As Pilhas evoluíram mecanismos múltiplos para assegurar a dobradura apropriada, mas um número de eventos moleculars e biofísicos - tais como mudanças no pH ou a temperatura, as mutações, e a oxidação - podem interromper a forma nativa de uma proteína.

Quando os polipeptídeos não conseguem nem não mantêm sua conformação apropriada, agregam geralmente do “em estruturas anormais da fibrila amyloid”. As fibrilas do Amyloid definem um grupo diverso de circunstâncias degenerativos, incluindo a esclerose de lateral amyotrophic, as doenças do prião, e as doenças de Alzheimer e de Parkinson. Na doença de Alzheimer, as fibrilas do amyloid são depositadas extracellularly; contudo, na doença de Parkinson e de Huntington, as fibrilas similares do amyloid acumulam no citoplasma e no núcleo da pilha respectivamente. Como a formação do amyloid promove a doença gerou o debate considerável, embora montando a evidência implica os agregados protofibrillar adiantados como a espécie tóxica.

Em um estudo novo na Biologia de PLoS do jornal do aberto-acesso, Leila Luheshi trabalhou e outros com a Drosófila da mosca de fruto para identificar as causas determinantes intrínsecas da parogenicidade do ß (Aß) do amyloid em um modelo animal da doença de Alzheimer. (O peptide de Aß é um componente preliminar de chapas do amyloid nos cérebros dos pacientes com doença de Alzheimer.) Determinar como a formação do amyloid causa a doença exige uma compreensão melhor das circunstâncias moleculars e biofísicas que promovem a agregação da proteína. Mas tal compreensão provou tècnica o desafio, na parte porque misfolding e agregação da proteína em uns tubos de ensaio não podem replicate os caminhos celulares projetados abrandar os efeitos tóxicos destes eventos. Luheshi contornou e outros este problema integrando previsões computacionais de propensões da agregação da proteína com experimenta in vitro para testar as previsões e as experiências da mutagênese a ligar in vivo previram a propensão da agregação com o neurodegeneration observado nas moscas.

Totais, os pesquisadores encontraram uma correlação clara entre a tendência prevista de uma variação agregar e a sua influência na longevidade da mosca. O mesmo relacionamento foi considerado entre a propensão da agregação e a locomoção previstas, embora algumas variações não seguiram este teste padrão. Um caso interessante apresentou com uma variação (131E/E22G), cujos os efeitos neuronal não combinassem sua propensão prevista da agregação. O peptide 131E/E22G agregado nas taxas similares à variação de Alzheimer in vitro assim como nos cérebros da mosca. Mas porque os depósitos do peptide 131E/E22G não foram acompanhados das cavidades no sinal indicador do tecido-um do cérebro do neurodegeneration-the voa não mostrou nenhum deficit neurológico.

Isto que encontra ajustes com relatórios que a densidade de chapas de Aß em pacientes idosos com doença de Alzheimer não correlaciona com a severidade de sintomas clínicos. Em Lugar De, é os agregados protofibrillar solúveis, não as chapas maduras do amyloid, que causam o neurodegeneration. Recomputing as propensões de cada variação de Aß formar estas espécies protofibrillar revelou não somente uma correlação total melhorada com toxicidade, mas igualmente trouxe a variação 131E/E22G previamente anômala na linha do algoritmo da previsão.

Completamente, estes resultados mostram que os efeitos tóxicos de Aß em um organismo vivo podem ser previstos basearam em uma análise computacional de sua tendência formar agregados protofibrillar. E mesmo que as pilhas evoluam mecanismos múltiplos para regular o dobramento, os pesquisadores argumentem, é a tendência intrínseca da seqüência do peptide agregar que governa sua propensão patológica. Embora os pesquisadores focalizaram no peptide associado o mais pròxima com a doença de Alzheimer, acreditam que sua aproximação trabalhará para muitas outras doenças também.

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