Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Propensión de agregación, la toxicidad del péptido amiloide y la enfermedad de Alzheimer

Las células han desarrollado múltiples mecanismos para garantizar la adecuada plegable, pero una serie de eventos moleculares y biofísicos - tales como cambios en el pH o temperatura, mutaciones y oxidación - puede interrumpir de forma nativa de una proteína.

Cuando los polipéptidos no alcanzar o mantener su conformación adecuada, comúnmente agregados en estructuras anormales "fibrilas amiloide". Fibrillas amiloide definen un grupo diverso de condiciones degenerativas, incluyendo la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades de priones y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. En la enfermedad de Alzheimer, las fibrillas amiloide se depositan extracelularmente; Sin embargo, en la enfermedad de Parkinson y Huntington, fibrillas de amiloide similares acumulan en el citoplasma y el núcleo de la célula respectivamente. Cómo promueve la formación de amiloide enfermedad ha generado un debate considerable, aunque pruebas de montaje implica los primeros agregados protofibrillar como las especies tóxicas.

En un nuevo estudio en la revista de acceso abierto PLoS Biology, Leila Luheshi et al. trabajó con la mosca de la fruta Drosophila para identificar los determinantes intrínsecos de la patogenicidad de ß amiloide (Aß) en un modelo animal de enfermedad de Alzheimer. (Péptido de Aß es un componente principal de placas de amiloide en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer). Determinar cómo amiloide formación causa enfermedad requiere una mejor comprensión de las condiciones moleculares y biofísicas que promueven la agregación de proteínas. Pero ese entendimiento ha demostrado ser técnicamente difícil, en parte porque la proteína plegamientos y agregación en tubos de ensayo no pueden replicar vías celulares diseñadas para mitigar los efectos tóxicos de estos eventos. Luheshi et al eludir este problema mediante la integración computacionales predicciones de propensiones de agregación de proteínas con experimentos in vitro para probar las predicciones y experimentos de mutagénesis in vivo para vincular la propensión de agregación predijo con neurodegeneración observada en las moscas.

En general, los investigadores encontraron una clara correlación entre una variante del predicho tendencia global y su influencia en la longevidad de mosca. Fue vista la misma relación entre propensión de agregación predicho y locomoción, aunque algunas variantes no sigue este patrón. Un caso interesante que se presentó con una variante (131E/E22G), cuyos efectos neuronales no coincide con su propensión de agregación predijo. El péptido 131E/E22G agregada a tasas similares a la variante de Alzheimer in vitro, así como en los cerebros de moscas. Pero debido a los depósitos de péptido 131E/E22G no fueron acompañados por cavidades en el tejido cerebral — un signo delator de neurodegeneración — las moscas no mostradas ningún déficit neurológicos.

Este hallazgo concuerda con los informes que la densidad de Aß placas en pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer no se correlaciona con la severidad de los síntomas clínicos. En cambio, es los agregados protofibrillar soluble, no las placas de amiloide maduras, causa neurodegeneración. Recálculo de las propensiones de cada variante de Aß a formar estas especies de protofibrillar al revela no sólo una mejor correlación general con toxicidad, pero también trajo la variante 131E/E22G previamente anómala en consonancia con el algoritmo de predicción.

En conjunto, estos resultados demuestran que se pueden predecir los efectos tóxicos de Aß en un organismo vivo basado en un análisis computacional de su tendencia a los agregados de forma protofibrillar. Y a pesar de que las células han desarrollado múltiples mecanismos para regular el plegable, sostienen los investigadores, es la tendencia intrínseca de la secuencia del péptido agregar rige su propensión patológico. Aunque los investigadores se centraron en el péptido más estrechamente asociado con la enfermedad de Alzheimer, creen que su enfoque funcionará para muchas enfermedades.

http://www.PLoS.org/