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Découverte de la voie principale, objectifs potentiels de médicament dans la maladie autoinflammatory

Les biologistes moléculaires au centre de lutte contre le cancer de Kimmel de Jefferson à Philadelphie ont détaillé la cascade d'événements cellulaires derrière quelques maladies autoinflammatory potentiellement dangereuses.

Ce faisant, ils non seulement ont gagné une compréhension plus grande du procédé de la maladie, mais ont également recensé les objectifs potentiels neufs de médicament pour les maladies s'échelonnant de l'arthrite au cancer.

En enregistrant dans la cellule moléculaire de tourillon, Emad Alnemri, Ph.D., professeur des biochimies et la biologie moléculaire à la faculté de médecine de Jefferson de l'université de Thomas Jefferson, et ses collègues décrivez comment deux protéines PSTPIP1 appelé et pyrin interactif pour entraîner les maladies autoinflammatory, les maladies héritées caractérisées par des crises apparemment délibérées et récurrentes de fièvre et d'inflammation. De telles maladies se sont avérées en grande partie pour être provoquées par des défectuosités en protéines qui règlent l'inflammation.

Selon M. Alnemri, des défectuosités dans le pyrin, par exemple, ont été liées à la fièvre méditerranéenne familiale, parfois à une maladie mortelle trouvée dans le méditerranéen, à Moyen-Orient et à Europe. Des défectuosités dans PSTPIP1 ont été liées à un syndrome appelé de PAPA de la maladie rare et autoinflammatory. Les deux protéines apparemment ont fonctionné ensemble dans la même voie inflammatoire, mais personne n'a compris comment ces protéines pourraient mener à la maladie.

Le M. Alnemri et ses collègues a figuré à l'extérieur comment. Ils ont constaté que les formes de mutant de PSTPIP1 trouvé dans les patients présentant le syndrome de PAPA peuvent allumer le pyrin, qui mène éventuellement à activer une protéine inflammation-entraînante efficace, les bêta IL-1. Une fois qu'activé, les bêta IL-1 peuvent entraîner l'inflammation, la fièvre et la production d'autres substances relatives.

M. Alnemri explique, « puisque les protéines du mutant PSTPIP1 agissent l'un sur l'autre avec le pyrin beaucoup plus intense qu'un PSTPIP1 normalement, ils entraînent l'activation excessive ou exagérée du pyrin et par conséquent plus de sécrétion des bêta IL-1 dans ces patients. »

Ces protéines deviennent maintenant les objectifs thérapeutiques potentiels, M. Alnemri dit. Par exemple, il y a un analogue synthétique IL-1 du récepteur « antagoniste » Anakinra appelé qui a été avec succès utilisé dans les tests cliniques pour traiter les maladies autoinflammatory, y compris le syndrome de PAPA et la fièvre méditerranéenne familiale, en plus d'autres maladies inflammatoires chroniques telles que l'arthrite rhumatoïde.

Il explique que le bêta IL-1 grippe à un récepteur sur la membrane cellulaire que « induit le phénotype inflammatoire. » Anakinra imite les bêta IL-1 et grippe au même récepteur, empêchant les bêta IL-1 de gripper et de bloquer par conséquent ses effets sur des cellules. « Détailler ces mécanismes est non seulement important pour la maladie autoinflammatory, mais pour la plupart de maladie inflammatoire en général. »

L'inflammation chronique a été liée au développement du cancer, M. Alnemri précise. « Le bêta IL-1 semble jouer un rôle important dans la croissance tumorale. Des concentrations élevées des bêta IL-1 ont été trouvées sous les formes agressives des cancers de côlon, de sein et de poumon. Il n'est pas clair comment le bêta IL-1 introduit l'accroissement de cancer, mais les caractéristiques proposent cela en plus de sa capacité de stimuler la production des facteurs inflammatoires, elles stimulent également des cellules pour produire des facteurs angiogéniques pour améliorer l'angiogenèse, ou le développement de la croissance tumorale introduisant des vaisseaux sanguins. »

M. Alnemri ajoute que « les bêtas antagonistes IL-1 sont examinés contre le cancer dans des modèles animaux avec la réussite notable, ainsi vous pourriez réellement pouvoir traiter quelques types de cancer en visant des protéines en amont dans les voies inflammatoires, telles que caspase-1, pyrin ou PSTPIP1 pour arrêter le rétablissement des bêta IL-1. »

L'équipe planification à côté de vérifient le rôle de l'inflammation dans le cancer. Les chercheurs voudraient étudier la participation potentielle des voies inflammatoires qu'ils ont recensées, et de si le médicament anti-inflammatoire qui pourrait affecter de telles voies peut également affecter le cancer.