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Nuova tecnica di modellazione dei computer identifica potenziali effetti collaterali dei farmaci

L'identificazione precoce di effetti avversi dei farmaci prima di essere testato sugli esseri umani è di fondamentale importanza nello sviluppo di nuove terapie, come inaspettato conto degli effetti di un terzo di tutti i fallimenti della droga durante il processo di sviluppo.

Ora i ricercatori della University of California, San Diego (UCSD) hanno sviluppato una tecnica innovativa utilizzando modelli al computer per identificare i potenziali effetti collaterali dei farmaci, ed hanno utilizzato la tecnica per studiare una classe di farmaci che include tamoxifene, il farmaco più prescritto in trattamento del carcinoma mammario. Il loro studio è attualmente disponibile on line su PLoS Computational Biology.

Tradizionali metodi di prova schermo composti in studi su animali in anticipo di sperimentazione umana, nella speranza di individuare gli effetti collaterali delle terapie promettenti. Il team UCSD - guidati da Philip Bourne, Ph.D., professore di farmacologia alla Scuola Skaggs UCSD di Farmacia e Scienze Farmaceutiche e Lei Xie, Ph.D., del San Diego Supercomputer Center a UCSD - usa invece la potenza del calcolo modellazione per schermo molecole di farmaci specifici utilizzando un repository a livello mondiale, la Protein Data Bank (PDB), contenenti decine di migliaia di strutture tridimensionali delle proteine.

Le molecole di droga sono stati progettati per legarsi alle proteine ​​mirate al fine di ottenere un effetto terapeutico, ma se la molecola farmaco piccola parte funziona come una "chiave" attribuisce a una off-target proteina che ha un sito simile legame, o "blocco", effetti può provocare.

Per identificare le proteine ​​che potrebbero essere obiettivi non intenzionale, i ricercatori UCSD prendere una singola molecola di droga e cercare come potrebbe legarsi al maggior numero di proteine ​​codificate dal proteoma umano possibile. In questo studio caso pubblicato, guardavano Modulatori Seleziona recettore dell'estrogeno (SERM), una classe di farmaci che include tamoxifene, per illustrare il nuovo approccio.

"La procedura informatica abbiamo sviluppato inizia con un esistente modello tridimensionale di un farmaco, che mostra la struttura di una molecola di droga legato alla sua proteina bersaglio, in questo caso, i SERM legato al recettore degli estrogeni", ha detto Bourne, che è co -direttore del progetto preliminare di bilancio. Gli scienziati hanno quindi utilizzare l'analisi del computer per la ricerca di altri siti di legame che corrispondono sito di legame della droga che - come cercare altre serrature che possono essere aperti con la stessa chiave.

In questo studio, il team ha trovato una proteina bersaglio precedentemente identificati per SERM. L'identificazione di questo sito secondario legame spiega noti effetti avversi, e apre la porta a modificare il farmaco in modo da preservare il legame con i target, ma riduce il legame al secondo sito.

"Se un farmaco ha effetti collaterali negativi, è probabile che il farmaco è vincolante anche ad un non intenzionale, molecola secondarie, in altre parole, la chiave che permette di allegare al suo obiettivo si inserisce più di un blocco", ha detto Bourne. Ha spiegato che l'utilizzo di questa tecnica di calcolo per trovare un altro "blocco" potrebbe tradursi in una delle tre cose: la nuova serratura potrebbe mostrare alcun effetto, il blocco potrebbe spiegare un effetto negativo collaterali del farmaco, oppure la ricerca potrebbe scoprire una nuova terapia effetto di un farmaco esistente - riposizionamento della droga.

I ricercatori UCSD continuano i loro studi, che Bourne dice può essere applicato a qualsiasi farmaco sul mercato per il quale una struttura del farmaco legato al recettore presente nel PPB. Bourne ha sottolineato che i risultati di questo approccio ancora bisogno di essere testato scientificamente.

Jian Wang della UCSD Bioinformatica programma anche contribuito allo studio PLoS. Il lavoro è stato sostenuto in parte dal National Institutes of Health.

http://www.ucsd.edu/