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Nova técnica utilizando modelagem por computador identifica potenciais efeitos colaterais de medicamentos

Identificação precoce dos efeitos adversos das drogas antes de serem testadas em seres humanos é crucial no desenvolvimento de novas terapêuticas, como conta de efeitos inesperados por um terço de todas as falhas da droga durante o processo de desenvolvimento.

Agora, pesquisadores da Universidade da Califórnia, San Diego (UCSD) desenvolveram uma nova técnica utilizando modelagem computacional para identificar potenciais efeitos colaterais de produtos farmacêuticos, e ter usado a técnica para estudar uma classe de medicamentos que inclui o tamoxifeno, o medicamento mais prescrito nos tratamento de câncer de mama. O estudo está disponível na linha em PLoS Computational Biology.

Métodos de ensaio convencional de tela compostos em estudos em animais antes de testes em humanos, na esperança de identificar os efeitos colaterais de terapias promissoras. A equipe da UCSD - liderada por Philip Bourne, Ph.D., professor de farmacologia na Faculdade de UCSD Skaggs de Farmácia e Ciências Farmacêuticas e Xie Lei, Ph.D., do San Diego Supercomputer Center na UCSD - em vez disso usa o poder da computação modelagem para a tela as moléculas da droga específica utilizando um repositório de todo o mundo, o Protein Data Bank (PDB), contendo dezenas de milhares de estruturas tridimensionais de proteínas.

Moléculas da droga são projetados para se ligar a proteínas-alvo, a fim de alcançar um efeito terapêutico, mas se a molécula da droga pequeno que funciona como uma "chave" atribui a uma proteína fora do alvo que tem um site similar vinculativo, ou "bloqueio", lado efeitos pode resultar.

Para identificar quais proteínas podem ser alvos não intencional, os pesquisadores UCSD tomar uma molécula única droga e procurar como poderia ligar para o maior número de proteínas codificadas pelo proteoma humano possível. Neste estudo de caso publicado, eles olharam para Moduladores Estrogen Receptor Select (SERMs), uma classe de drogas que inclui o tamoxifeno, para ilustrar a nova abordagem.

"O processo de computador que nós desenvolvemos começa com um modelo tridimensional existente de uma farmacêutica, mostrando a estrutura de uma molécula de drogas ligado à sua proteína-alvo, neste caso, o SERM ligada ao receptor de estrogênio", disse Bourne, que é co -diretor da APO. Os cientistas então usar a análise de computador para procurar outros sítios de ligação que correspondem a esse local de ligação da droga - como a procura de outros bloqueios que podem ser abertos pela mesma chave.

Neste estudo, a equipe encontrou um alvo a proteína não identificada anteriormente para SERMs. A identificação deste site secundário de ligação explica conhecidos efeitos adversos, e abre a porta para modificar a droga de uma forma que mantém ligação com o alvo, mas reduz a ligação para o segundo site.

"Se uma droga tem efeitos colaterais adversos, é provável que a droga também está ligada a uma molécula, não intencional secundário, em outras palavras, a chave que lhe permite acompanhar a sua meta se encaixa mais de um bloqueio", disse Bourne. Ele explicou que com esta técnica computacional para encontrar outro "lock" pode resultar em uma de três coisas: o novo bloqueio pode mostrar nenhum efeito, o bloqueio poderia explicar um efeito colateral da droga, ou a pesquisa poderia descobrir uma nova terapêutica efeito de uma droga já existente - de drogas reposicionamento.

Os pesquisadores UCSD estão continuando seus estudos, que Bourne diz pode ser aplicado a qualquer droga no mercado para que uma estrutura da droga ligada ao receptor existe no PDB. Bourne enfatizou que os resultados desta abordagem ainda precisava ser testada experimentalmente.

Jian Wang UCSD de Bioinformática do Programa também contribuiu para o estudo PLoS. O trabalho foi suportado em parte pelo National Institutes of Health.

http://www.ucsd.edu/