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Les chercheurs trouvent la voie neuve de bloquer la précipitation destructrice des cellules immunitaires

Les chercheurs ont trouvé une voie de bloquer sélecteur la capacité des globules blancs « de ramper » vers les sites des blessures et de l'infection quand une telle mobilité pilote la maladie, selon aujourd'hui publié d'étude dans le tourillon de la médecine expérimentale.

Les résultats proposent une approche neuve de demande de règlement pour des maladies auto-immune comme l'arthrite rhumatoïde, les lupus et la sclérose en plaques, et pour des conditions rendues plus mauvaises par l'inflammation mal placée, comme l'athérosclérose, rappe et rejet de greffe, chercheuses a dit.

Là où une amibe unicellulaire déménage pour trouver la nourriture, les cellules humaines émigrent en tant qu'élément des fonctionnements corporels complexes comme l'immunité. les cellules de Maladie-combat par exemple déménagent vers des bactéries et des cellules infectées avec les virus, qu'elles visent pour la destruction. Malheureusement, les mêmes cellules peuvent de manière erronée attaquer les propres cellules du fuselage ou piloter l'inflammation trop loin, empirant le problème qu'elles se sont précipitées dedans pour résoudre.

Une équipe de recherche à l'université du centre médical de Rochester avait étudié les intégrines appelées de protéines qui activent des cellules de T, un sous-ensemble important de cellules immunitaires, pour émigrer. Les mécanismes liés à l'intégrine décrits pour la première fois dans le papier actuel proposent une voie d'arrêter seulement ces cellules de T actuel en plein pendant le transfert lié à la maladie, tout en laissant les réserves en place nécessaires dans l'événement susceptible qu'une autre infection se produit pendant la demande de règlement. Rendre les découvertes mécanistes possibles était un effort couronné de succès par l'équipe pour saisir sur le vidéo les premières images détaillées de rapide-émigrer des cellules de T et le comportement des protéines principales a associé au transfert, qui avait été étiqueté avec la fluorescence. Douze vidéos des cellules de T, et leurs protéines principales de transfert, dans l'action font partie de la publication et sont accessibles en ligne.

« Il y a beaucoup de cas où il serait incroyablement utile de bloquer avec précision l'activation d'intégrine, et ainsi transfert à cellule T, » a indiqué Minsoo Kim, Ph.D., professeur adjoint de la microbiologie et de l'immunologie chez le David H. Smith Center pour la biologie vaccinique et de l'immunologie au centre médical, et auteur important de l'article. Les « bons exemples comprennent quand notre système immunitaire attaque nos propres cellules, ou rejettent une greffe de sauvetage ou encrassent nos vaisseaux sanguins par erreur. Le problème est ce passé, au niveau système les tentatives qui bloquent toute l'activation d'intégrine, comme le médicament Tysabri de sclérose en plaques, a arrêté non seulement l'inflammation non désirée dans un lieu, mais également les défenses immunitaires indispensables ailleurs, laissant des patients vulnérables à l'infection. »

Deux mécanismes effectuent la migration des cellules, ou le mouvement directionnel programmé, possible. Le premier, chimiotactisme appelé, indique à la cellule quel sens à déménager. Les protéines extérieures de cellules détectent et suivent des produits chimiques et des molécules qu'elles sont attirées à vers partout où ces attractants sont les plus concentrés. Cellules de T, baptisées du nom du thymus (t) où elles mûrissent, de mouvement vers les dérivés des bactéries et de virus.

Le deuxième mécanisme migrateur est propulsion. Entre des infections et des blessures, les cellules de T inactives conduisent avec la circulation sanguine. Les cellules de T « réalisent » quand elles réussissent par une partie d'une paroi de vaisseau sanguin près du site des blessures ou d'une infection. Les intégrines sur leurs surfaces dévoilent et grippage sur les protéines principales sur la surface des cellules de paroi de vaisseau sanguin (par exemple ICAM), résistant au flux sanguin environnant. Les cellules de T traversent alors la paroi de vaisseau sanguin, et une fois qu'en dehors de la circulation sanguine, rampement le long de l'échafaudage de tissu vers le site des blessures.

Dans une cellule T au repos, des intégrines sont réparties même sur la surface totale de la cellule T. Quand la cellule est prête pour déménager, cependant, le boîtier activé d'intégrines sur le bord d'attaque de la cellule dans le sens la cellule veut déménager dedans. Elles grippent à leurs protéines d'adhérence d'homologues comme ICAM sur la surface en travers de la laquelle la cellule T déménage. La cellule T se contracte alors utilisant son squelette de cellules pour se tirer au-dessus des intégrines de bord d'attaque. En conclusion, les intégrines sur le rebord arrière de la cellule ont laissé vont. Sans modifications précises qui permettent à l'embout avant de gagner la traction, et arrière à laisser aller, la cellule ne peut pas émigrer.

L'équipe de Kim a constaté qu'un sous-ensemble d'intégrines, y compris le lymphocyte antigen-1 fonctionnement-associé (LFA-1), contrôle si ou non la fin de la cellule T mettent en boîte « a laissé allez » (adhérence De). Les caractéristiques ont indiqué pour la première fois qu'un réseau-IIA lourd de myosine non-musculaire appelée de protéine (MyH9) est recruté à LFA-1 à la fin de remorquage d'émigrer des lymphocytes de T. Expériences qui ont nui l'association entre MyH9 et l'intégrine LFA-1 se sont avérés empêcher le rebord arrière de la cellule T de rampement de laisser vont, ramenant spectaculaire la capacité des cellules de T au mouvement. Myosins sont des protéines de moteur qui dépensent l'énergie pour permettre à des squelettes de cellules de se contracter. Cette contraction produit la force qui est employée dans de nombreux cas pour déménager des fibres musculaires, mais dans le cas de MyH9, pour déchirer l'extrémité de remorquage d'un pied à cellule T de migration à partir de la surface qu'elle émigre à travers en brisant des obligations d'intégrine-ICAM. Les résultats fournissent au premier support probatoire de la théorie de longue date que la force contractile squelettique de cellules est employée pour piloter le transfert à cellule T, MyH9 comme tige mécanique. Les images prises montrent l'actine fluorescent étiquetée (quels associés avec LFA-1 pour puiser la surface) recueillant à l'embout avant de la cellule, et le MyH9 fluorescent étiqueté recueillant à la fin dans les cycles, chaque fois que la cellule prend une « mesure. »

L'étude était un effort conjoint par le service de chirurgie à l'hôpital d'Île de Rhode, à la Faculté de Médecine de Brown, au département de physique chez Brown University, à l'institut de CBR pour la recherche biomédicale à la Faculté de Médecine de Harvard et aux services du génie chimique, du génie biomédical et du service de la microbiologie et de l'immunologie à l'université de Rochester. Le projet a été supporté par l'association américaine de coeur, la fondation d'Île de Rhode, les instituts de la santé nationaux, le National Science Foundation et la graine Grant de Brown University.

Pendant la phase suivante, l'équipe recherchera à se développer meilleur-visé, des traitements d'anti-intégrine, avec MyH9 parmi les objectifs rationnels pour les classes de médicaments neuves. Vers cette fin, des expériences actuel en cours sont conçues pour déterminer quelles molécules réglementent l'activité MyH9 pendant le transfert à cellule T.

« Études cliniques initiales sur le transfert à cellule T concentré sur le blocage général du transfert, mais l'inhibition générale est un outil épointé, » a dit Tim Mosmann, Ph.D., directeur du David H. Smith Center pour la biologie et l'immunologie vacciniques. « En tant qu'études telles que M. Kim aidez-nous à comprendre le procédé plus avec précision, nous devrait pouvoir concevoir des méthodes beaucoup plus précises pour bloquer le transfert dans les circonstances sélectées qui posent des problèmes, sans estropier les réactions immunitaires essentielles aux infections. »