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Os pesquisadores encontram a maneira nova de obstruir a precipitação destrutiva de pilhas imunes

Os pesquisadores encontraram uma maneira de obstruir selectivamente a capacidade dos glóbulos brancos “para rastejar” para os locais de ferimento e da infecção quando tal mobilidade conduz a doença, de acordo com um estudo publicado hoje no jornal da medicina experimental.

Os resultados sugerem uma aproximação nova do tratamento para doenças auto-imunes como a artrite reumatóide, o lúpus e a esclerose múltipla, e para as circunstâncias feitas mais ruins pela inflamação coloqu mal, como a aterosclerose, rejeção do curso e da transplantação, pesquisadores disse.

Onde uma ameba único-celulada se move para encontrar o alimento, as pilhas humanas migram como parte das funções corporais complexas como a imunidade. as pilhas Doença-de combate por exemplo movem-se para as bactérias e as pilhas contaminadas com vírus, que visam para a destruição. Infelizmente, as mesmas pilhas podem equivocadamente atacar próprias pilhas do corpo ou conduzir a inflamação demasiado distante, agravando o problema que se apressaram dentro para resolver.

Uma equipe dos pesquisadores na universidade do centro médico de Rochester tem estudado as proteínas chamadas os integrins que permitem pilhas de T, um subconjunto principal de pilhas imunes, para migrar. Os mecanismos integrin-relacionados descritos pela primeira vez no papel actual sugerem uma maneira de fechar actualmente somente aquelas pilhas de T em pleno acto de migração doença-relacionada, ao deixar reservas no lugar necessários no evento provável que uma outra infecção ocorre durante o tratamento. Tornar as descobertas mecanicistas possíveis era um esforço bem sucedido pela equipe para capturar no vídeo as primeiras imagens detalhadas de rápido-migrar pilhas de T e o comportamento das proteínas chaves relacionou-se à migração, que tinha sido etiquetada com a fluorescência. Doze vídeos de pilhas de T, e suas proteínas chaves da migração, na acção são parte da publicação e são acessíveis em linha.

“Há muitos casos onde seria incredibly útil obstruir precisamente a activação do integrin, e assim migração de célula T,” disse Minsoo Kim, Ph.D., professor adjunto da microbiologia e da imunologia dentro do David H. Smith Centro para a biologia vacinal e da imunologia no centro médico, e autor principal do artigo. Os “bons exemplos incluem quando nosso sistema imunitário ataca nossas próprias pilhas, ou rejeitam uma transplantação salva-vidas ou obstruem nossos vasos sanguíneos por engano. O problema é esse passado, as tentativas sistema-largas que obstruem toda a activação do integrin, como a droga Tysabri da esclerose múltipla, fechou não somente inflamação indesejável em um lugar, mas igualmente defesas imunes vitais em outra parte, deixando pacientes vulneráveis à infecção.”

Dois mecanismos fazem a migração da pilha, ou o movimento direccional programado, possível. O primeiro, chamado chemotaxis, diz à pilha que sentido a se mover. As proteínas de superfície da pilha detectam e seguem produtos químicos e moléculas que são atraídas a para onde quer que aqueles attractants são os mais concentrados. Pilhas de T, nomeadas após o thymus (T) onde se amadurecem, movimento para os byproducts das bactérias e vírus.

O segundo mecanismo migratório é propulsão. Entre infecções e ferimentos, as pilhas de T inactivas montam junto com a circulação sanguínea. As pilhas de T “realizam” quando passam pela peça de uma parede do vaso sanguíneo perto do local de um ferimento ou de uma infecção. Integrins em suas superfícies desdobra-se e garra nas proteínas chaves na superfície das pilhas da parede do vaso sanguíneo (por exemplo ICAM), resistindo a circulação sanguínea circunvizinha. As pilhas de T passam então através da parede da embarcação, e uma vez que fora da circulação sanguínea, rastejamento ao longo do andaime do tecido para o local de ferimento.

Em um t cell em repouso, os integrins são distribuídos uniformente sobre a superfície inteira do t cell. Quando a pilha se prepara para se mover, contudo, os integrins ativados aglomeram-se na vanguarda da pilha no sentido que a pilha quer se mover dentro. Ligam a suas proteínas da adesão das contrapartes como ICAM na superfície de que o t cell se está movendo através. Os contratos do t cell então usando seu esqueleto da pilha para puxar-se sobre os integrins da vanguarda. Finalmente, os integrins na borda de arrasto da pilha deixaram vão. Sem mudanças precisas que permitem a parte frontal de ganhar a tracção, e a cauda a deixar para ir, a pilha não pode migrar.

A equipe de Kim encontrou que um subconjunto dos integrins, incluindo o linfócito antigen-1 função-associado (LFA-1), controle mesmo se a parte final do t cell pode “deixou para ir” (de adesão). Os dados revelaram pela primeira vez que uma proteína chamada a corrente-IIA pesada do myosin do não-músculo (MyH9) está recrutada a LFA-1 no fim de arrasto de migrar linfócitos de T. Experiências que interferiram com a associação entre MyH9 e o integrin LFA-1 foram encontrados para impedir que a borda de arrasto do t cell de rastejamento deixe vão, reduzindo dramàtica a capacidade de pilhas de T ao movimento. Myosins é as proteínas do motor que gastam a energia para permitir os esqueletos da pilha de contratar. Essa contracção cria a força que é usada em muitos casos para mover fibras de músculo, mas no caso de MyH9, para rasgar a extremidade de arrasto de um pé de célula T da migração longe da superfície que está migrando transversalmente quebrando ligações do integrin-ICAM. Os resultados fornecem o primeiro apoio probatório da teoria de longa data que a força contráctil de esqueleto da pilha está usada para conduzir a migração de célula T, o MyH9 como a relação mecânica. As imagens capturadas mostram o actínio fluorescente etiquetado (que sócios com o LFA-1 para prender a superfície) que recolhem na parte frontal da pilha, e MyH9 fluorescente etiquetado que recolhe na parte final nos ciclos, cada vez que a pilha toma uma “etapa.”

O estudo era um esforço conjunto pelo departamento da cirurgia em Rhode - hospital da ilha, Faculdade de Medicina de Brown, o departamento de física em Brown University, o instituto de CBR para a pesquisa biomedicável na Faculdade de Medicina de Harvard e os departamentos da engenharia química, da engenharia biomedicável e do departamento da microbiologia e da imunologia na universidade de Rochester. O projecto foi apoiado pela associação americana do coração, o Rhode - fundação da ilha, institutos de saúde nacionais, National Science Foundation e semente Grant de Brown University.

Na próxima fase, a equipe procurará desenvolver terapias melhor-visadas, anti-integrin, com o MyH9 entre os alvos racionais para classes novas de drogas. Para essa extremidade, as experiências actualmente em curso são projectadas determinar que moléculas regulam a actividade MyH9 durante a migração de célula T.

“Estudos clínicos iniciais na migração de célula T centrada sobre a obstrução total da migração, mas a inibição geral é uma ferramenta sem corte,” disse Tim Mosmann, Ph.D., director do David H. Smith Centro para a biologia e a imunologia vacinais. “Como estudos tais como o Dr. Kim ajude-nos a compreender mais precisamente o processo, nós deve poder projectar uns métodos muito mais precisos obstruir a migração nas circunstâncias selecionadas que causam problemas, sem aleijar as respostas imunes essenciais às infecções.”