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Sindrome di Prader-Willi - nuove bugne genetiche

Un nuovo modello del mouse per una causa genetica dell'obesità è stato sviluppato dagli scienziati alla scuola di medicina di Stanford University ed all'ospedale pediatrico di Lucile Packard.

I ricercatori sperano quello che imparano più circa i mouse, che mangiano troppo ma non guadagnano il peso, li aiuteranno per sviluppare le nuove terapie per la gente con la sindrome di Prader-Willi, uno stato genetico raro quel cibo incontrollabile di grilletti.

“Sebbene questi mouse esibiscano molti aspetti della sindrome di Prader-Willi, usano in qualche modo il loro combustibile dell'alimento in modo diverso,„ ha detto il genetista il Uta Francke, MD dei bambini di Packard, di cui il laboratorio ha condotto la ricerca.

“Non è che si esercitano di più, possono solo mangiare più senza ingrassare,„ ha detto Francke, che è egualmente professore della genetica e della pediatria alla facoltà di medicina. Una ragione i mouse mangia più, i ricercatori crede, è che manchino “di un meccanismo di pasto-chiusura„ quel segnali la maggior parte di noi in primo luogo rallentare, quindi per smettere di mangiare. Ma, a differenza degli esseri umani, i mouse restano magri.

Le similarità e le differenze fra i mouse ed i pazienti umani forniscono le bugne allettanti nella causa ed i trattamenti possibili, del disordine.

La ricerca sarà pubblicata nell'emissione del 5 marzo della biblioteca pubblica di Scienza-Un.

Circa uno in ogni 10.000 a 20,000 persone nasce con la sindrome di Prader-Willi. Sebbene i mouse si sviluppino nel laboratorio di Francke non siano obesi, hanno diviso molti altri tratti con i pazienti di Prader-Willi, compreso la carenza della crescita di presto-inizio, adulto-inizio mangianti troppo, i deficit di apprendimento motorio ed hanno aumentato l'ansia. I bambini con la sindrome sono inizialmente deboli e disco magnetico ed hanno cibo di difficoltà. Poichè i bambini essi sviluppano un desiderio insaziabile per alimento che persiste durante la loro vita; i membri della famiglia ed i badante ricorrono spesso a tenere tutto l'alimento sotto chiave nel tentativo d'impedire l'obesità morbosa che accorcia le vite dei pazienti. Altri sintomi comprendono la breve altezza, i difetti conoscitivi e le anomalie comportamentistiche.

La sindrome di Prader-Willi è il risultato di un fenomeno conosciuto come la stampa genomica. Sebbene tutti ereditiamo due copie di quasi ogni gene - una dai nostri padri ed uno dalle nostre madri - a volte utilizziamo soltanto uno. La regione di cromosoma 15 in questione nella sindrome di Prader-Willi è espressa sempre dal cromosoma paterno derivato; i geni della madre in quella regione sono inattivati. I problemi sorgono quando il contributo del padre manca, l'uno o l'altro perché la regione è eliminata dal cromosoma o i cromosomi non si dividono correttamente quando lo sperma e l'uovo sono formati o quando il trattamento di stampa stesso va storto.

I membri del laboratorio di Francke stanno puntando i colpevoli genetici per la sindrome di Prader-Willi per anni. Sebbene conoscano l'area generale, nessuno ancora aveva potuto selezionare gli esecutori dal programma dei geni trovati in quell'allungamento del cromosoma 15. Tramortendo l'espressione di parti equo grandi della regione è stato conosciuto per provocare mouse che sono morto presto dopo la nascita.

Uno degli abitanti locali della regione sospetta è un tipo di molecola conosciuto come un piccolo RNA nucleolar, o snoRNA. Gli snoRNAs funzionano come assistenti di studio per la mano d'opera di piccole, molecole noncoding del RNA - dirigere il collocamento dei tag chimici sui lavoratori per gestire la loro funzione ed espressione. Il gene per uno snoRNA particolare, conosciuto come SNORD116, accade più di 40 volte nella regione sospetta.

In questo studio, l'autore principale Feng Ding, PhD, ha tramortito l'espressione di tutte le copie di SNORD116. Ding, un ex studioso postdottorale nel laboratorio di Francke, trovato che, come gli esseri umani con la sindrome di Prader-Willi, questi mouse avvertono una mora di crescita dopo che la nascita ma d'altra parte cresce per essere adulti che mangiano circa 30 per cento più alimento che i mouse di controllo. Egualmente hanno livelli elevati di circolazione tripli del ghrelin d'avviamento dell'ormone. Sono più ansiosi, come provato dalla loro tendenza a passare più tempo nelle armi “chiuse„ di sicuro-sensibilità di una prova standard del labirinto. Potevano egualmente meno imparare il più bene quanto aderire ai bastoncini giranti, indicanti un deficit severo nell'apprendimento motorio.

I risultati di Ding tracciano la prima volta che la mancanza di tipo distinto di snoRNA direttamente è stata collegata ad una malattia umana.

Sconosciuto, i mouse sono restato più magri delle loro controparti selvaggio tipe malgrado il loro eccesso di cibo. Per determinare perché, i ricercatori mettono gli animali in una camera che misura l'assunzione dell'ossigeno e l'output dell'anidride carbonica ed ha trovato che i mouse senza SNORD116 hanno avuti più alti tassi di cambio, o “tariffa metabolica,„ dei mouse selvaggio tipi. “Abbiamo trovato che i mouse stanno adattando all'ingestione di cibo extra con la loro più alta tariffa metabolica,„ abbiamo detto Ding. “Stanno bruciandola fuori.„ Ma i risultati rappresentano soltanto circa la metà delle calorie extra. Il destino del resto rimane un mistero, sebbene sia possibile almeno alcuni stia finendo sul fondo della gabbia come escrementi animali.

A differenza di altri modelli del mouse dell'obesità, questi mouse potevano dilagare la loro ingestione di cibo verso l'alto o verso il basso in risposta alle condizioni di alimentazione cambianti. Ciò è importante perché teorie precedenti di che cause mangiare troppo nella sindrome di Prader-Willi ha munito di cardini un'incapacità presunta di mantenere questa cosiddetta omeostasi di energia. Tuttavia, malgrado la loro adattabilità, Ding ha trovato che in condizioni normali i mouse di SNORD116-deletion hanno avuti tempi maggiori del pasto ed ha passato più tempo che mangia ogni giorno. Come la gente con la sindrome di Prader-Willi, i mouse sono sembrato avere costantemente fame, possibilmente relativo al loro ghrelin elevato livella.

Per ora, Ding e Francke pianificazione attraversare i loro mouse di SNORD116-deletion con un altro sforzo dei mouse che mancano del ghrelin per vedere se continuano a mangiare troppo. Se il ghrelin è la causa, possono cercare i prodotti chimici per bloccare il suo effetto in loro mouse di eliminazione. L'un giorno sperano di potere applicare la loro ricerca alla fame incontrollabile sperimentata dagli esseri umani con la sindrome di Prader-Willi.

“Questa gente non è ghiottoni,„ ha detto Ding. “Vero ritengono come se siano affamati.„

Altri autori di Stanford della ricerca includono il socio di ricerca Hong Hua Li, PhD e lo studioso postdottorale Shengwen Zhang, PhD.

La ricerca è stata costituita un fondo per dall'istituto nazionale per la salute dei bambini e lo sviluppo e dalle fondamenta per la ricerca di Prader-Willi.