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Vacina mucosa nova contra o antraz eficaz em testes adiantados

Os estudos adiantados mostram que uma vacina mucosa nova contra o antraz tem o potencial fornecer o pessoal militar a protecção mais eficaz e mais eficiente contra um bioweapon “popular”, de acordo com um estudo publicado na imunologia clínica e vacinal do jornal (CVI).

Com a vacina nova, os pesquisadores procuraram tomar imediatamente duas etapas, ajustando seus ingredientes e entregando os pelo pulverizador de nariz em vez da injecção.

O antraz é causado pelo bacilo antracite, uma bactéria que os formulários semente-como estruturas chamem os esporos capaz de reproduzir o organismo apesar da punição tremenda. Nos últimos anos, o antraz transformou-se uma escolha superior como um agente de guerra biológica, de acordo com o Departamento de Defesa dos E.U. (DOD), porque seus esporos podem facilmente se tornar transportados por via aérea. Pode ser espalhado por pacotes, por mísseis ou por planos enviados da colheita-varredura. Pode viajar a favor do vento para centenas de milhas e ficar alojado no solo por décadas.

Depois Sept. da 11, 2001, ataques, terroristas enviou as letras revestidas com os esporos do antraz a 22 homens dos E.U. e mulheres, cinco de quem morreu. Saddam Hussein desenvolveu armas esporo-enchidas antraz, e Boris Iéltsin disse que a antiga União Soviética teve um programa de armas biológicas que empequenecesse aquele da pre-guerra Iraque.

As forças armadas dos E.U. exigem pessoais em áreas de alto risco ser vacinadas com a única vacina humana FDA-licenciada do antraz, BioThraxTM, produzido por BioPort Corporaçõ/operações emergentes da defesa. Foi aprovada pelos E.U. Food and Drug Administration em 1998, e aproximadamente 1,8 milhão pessoais dos E.U. têm sido vacinados desde então, concordando o Departamento de Defesa.

Aqueles vacinados são pretendidos receber uma série de seis tiros, e então um tiro de impulsionador anual. Quando 1,8 milhões forem vacinados desde 1998, apenas sete milhão doses estiveram distribuídas. “Nosso estudo encontrou que um sistema de entrega mucosa promete adicionar uma segunda camada de protecção imune contra o antraz aprontando as pilhas doença-de combate nas mucosas que alinham o nariz junto com aquelas no sangue, e com apenas três doses,” disse Mingtao Zeng, Ph.D., professor adjunto dentro do departamento da microbiologia e da imunologia na universidade do centro médico de Rochester, e um autor do estudo junto com Qingfu Xu, também no centro médico. “Isso, junto com a adição de componentes vacinais recentemente precisão-projetados, deve representar etapas importantes na raça para fornecer tropas a protecção mais forte em uma vacina que seja mais fácil de se usar.”

O estudo estava nos ratos, mas muita da evidência atrás da vacina actualmente aprovada foi recolhida nos animais também.

Em um desafio comum a muitas linhas de pesquisa vacinal, é “obviamente não-ético testar vacinas do antraz nos seres humanos que usam o micróbio patogénico real.” Em argumentir para o valor da vacina actualmente disponível, as forças armadas mencionam um estudo do CDC dos anos 50 onde uma versão mais velha da vacina actual protegeu trabalhadores do moinho quando manifestação das infecções do antraz da “pele” (cutâneo) e do “pulmão” (inalação) em seu local de trabalho.

No estudo, 25 de 754 trabalhadores unvaccinated obtiveram contaminados com antraz da pele, quando apenas um de 379 vacinou trabalhadores obtem contaminado. Durante esse estudo, cinco dos trabalhadores unvaccinated desenvolveram inesperada o antraz de inalação também, e quatro deles morreram. Nenhuns dos trabalhadores vacinados desenvolveram o antraz de inalação.

A mesma vacina igualmente protegeu 95 por cento dos macacos e 97 por cento dos coelhos em outros estudos. Os E.U. Food and Drug Administration certificaram, e re-certificaram, que a vacina actual é segura e eficaz. Apesar destas provas, alguns críticos argumentem que nunca houve um estudo em grande escala da vacina actualmente aprovada nos seres humanos, levantando perguntas sobre como bom a vacina actual protegeria contra um moderno-dia, versão weaponized do antraz.

Alguns soldados anteriores são envolvidos nos processos legais com as forças armadas porque recusaram ser injectados com a vacina, que não acreditaram ser segura. A vacina actual foi formulada antes da revolução na biologia molecular nos anos 80. Hoje, as vacinas são projectadas “racional,” baseado na compreensão precisa de estruturas moleculars da patogénese e da proteína.

Umas vacinas mais velhas contiveram uma mistura de ingredientes que sempre não foram definidos precisamente. Dado estas perguntas, os desenhistas vacinais no mundo inteiro têm procurado projectar uma vacina compo de uma combinação mais precisa do bacilo antígenos da antracite. Na tentativa a mais atrasada, o estudo actual procurou melhorar na vacina actual em duas maneiras: entregue-o mucosally e ajustar-lo seus ingredientes. As membranas que alinham a boca, o nariz, e a garganta segregam o muco, um revestimento grosso que proteja estas superfícies enquanto interagem com o mundo exterior.

A membrana mucosa tem seu próprio grupo de pilhas doença-de combate concentradas em tecido lymphoid mucosa-associado (MALT) a que são relacionados, mas separa-o de, as pilhas imunes que operam-se na circulação sanguínea, nós de linfa e baço.

Os pesquisadores acreditam que uma vacina administrada através da superfície mucosa pôde aprontar ambos os grupos de pilhas imunes, fornecendo duas camadas de protecção, e um efeito muito forte nas membranas que seriam expor directamente aos esporos transportados por via aérea do antraz.

As vacinas injetadas pela agulha podem aprontar somente o sistema imunitário sistemático. Além, a vacinação mucosa é indolor, fazendo o conveniente para a administração vacinal mesmo quando as doses múltiplas são exigidas, os pesquisadores disseram. Os blocos de apartamentos a finalidade do sistema imunitário humano são reconhecer e destruir organismos de invasão, e recordá-los e luta contra eles se invadirem outra vez.

Sem causar uma infecção real, as vacinas introduzem versões enfraquecidas ou desintoxicadas de moléculas doença-relacionadas ao sistema, que as recorda pela próxima vez. Uma vez que os pesquisadores confirmam o tipo da resposta imune necessário para conseguir a protecção, podem escolher para a inclusão em uma vacina do multi-componente os antígenos chaves que provocam a resposta imune a mais forte.

O sistema imunitário reage, não à presença de uma bactéria ou de um vírus inteiro, mas pelo contrário às proteínas específicas (antígenos) na superfície de, ou segregado perto, o micróbio patogénico que revela sua identidade.

Os estudos passados mostraram que matanças do antraz segregando três proteínas tóxicas que causam a divisão das pilhas imunes chaves, e finalmente, a morte das pilhas e tecidos. Paradoxal, aquelas mesmas toxinas, se mudadas ligeira, podem representar os melhores blocos de apartamentos vacinais.

As toxinas são antígeno protector (PA), factor letal (LF), e factor do edema (EF). O PA liga aos receptors na superfície exterior das pilhas imunes chamadas macrófagos e forma um poro através de que o LF e EF podem incorporar as pilhas. Uma vez para dentro, o LF sinaliza para a pilha para destruir-se, e causas EF um inrush prejudicial do líquido (por exemplo inflamação).

Desde que os macrófagos removem as toxinas do corpo, sua morte causa um acúmulo rápido das toxinas fatais às pilhas. Porque o PA joga tal papel fundamental na infecção do antraz, os sistemas imunitários humanos evoluíram para reconhecê-la bem. Contudo, não pode causar a doença própria até combinado com o LF ou EF, e assim, faz o ingrediente vacinal perfeito.

A vacina actual consiste primeiramente no PA, com algumas quantidades indeterminadas de LF e EF, injetadas na circulação sanguínea.

A vacina remodelada do estudo tem demasiado a parcela biologicamente activa de PA, PA63, como seu primeiro bloco de apartamentos. Na inovação chave do estudo, a equipe de Zeng em seguida adicionou uma versão desintoxicada do LF a PA63 para criar uma resposta imune mesmo mais forte.

A pesquisa passada mostrou que os pesquisadores podem eliminar a toxicidade do LF usando técnicas da biologia molecular para substituir para fora um de seus blocos de apartamentos do ácido aminado. O mutante desintoxicado LF (mLF) foi montado primeiramente mais do que uma década há no laboratório de Stephen H. Leppla, Ph.D., chefe activo do laboratório no laboratório de doenças bacterianas dentro do instituto nacional da alergia e das doenças infecciosas (NIAID), parte dos institutos de saúde nacionais. Embora montado primeiramente uma década há, ninguém tinha olhado ainda se faria um bom componente para uma vacina do antraz do candidato.

A esperança era que o mLF desintoxicado poderia com segurança ser administrado em um anfitrião, e que o sistema imunitário do anfitrião ainda reconheceria a versão desintoxicada. Para as experiências, a equipe dividiu trinta e dois ratos em quatro grupos de oito. Cada grupo recebeu um pulverizador nasal três vezes sobre quatro semanas que conteve o PA apenas, o mLF desintoxicado apenas, uma combinação de PA e de mLF nas mesmas doses ou em uma solução de controle inactiva. Os animais foram desafiados então subcutaneously com os esporos de Sterne da antracite do B.

Em um resultado dramático, todos os ratos vacinados com a vacina da combinação (60 mLF do µg do µg PA63/30) foram protegidos contra a exposição do esporo do antraz e sobrevividos. Apenas 60 por cento daqueles vacinados com somente o PA63 sobreviveram, e apenas 30 por cento daqueles que recebem o mLF apenas. Todos os animais de controle inoculados com salino morreram no prazo de 5 dias do desafio do esporo.

Refletindo os resultados da sobrevivência, a vacinação intranasal com a combinação PA63/mLF induziu umas respostas significativamente mais altas do anticorpo contra o PA ou o LF do que a vacinação com a mesma quantidade de PA63 individual ou de mLF em todos os pontos do tempo mediu (P avalia < 0,05). Os dados sugeriram que PA63 e o mLF tivessem um efeito mútuo do realce, os pesquisadores disseram, em termos de evocar uma resposta imune.

Dois tipos de pilhas de sistema imunitário, de pilhas de T e de anticorpos, permitem o sistema “recordam” incursões bacterianas, e níveis de cada um foram seguidos pròxima. Para ver se a vacinação mucosa intranasal com a vacina da combinação induziu a protecção imune mucosa, a equipe mediu níveis do anticorpo anti-PA e anti-LF na saliva, na lavagem nasal, e em outras amostras mucosas dos animais vacinados.

Três doses do µg 60 do mLF do µg PA63/30 conduziram a uns níveis consideravelmente mais altos respostas mucosas do anticorpo de anti-PA e de anti-LF do que a vacinação com o PA63 ou o mLF apenas.

Além, o trabalho vacinal moderno, proteína-baseado como os usos actuais do estudo para as experiências somente específicas e as proteínas desintoxicadas que se assemelham àqueles criaram pelas bactérias, não o inteiro, antraz-causando o organismo, fazendo os muito mais seguros trabalhar com.

Se a combinação nova for aprovada para o uso nos seres humanos no futuro, seria muito mais fácil, mais seguro e menos caro fabricar pela mesma razão, os pesquisadores disseram. “Este estudo era o primeiro para demonstrar que a toxina letal desintoxicada do antraz poderia ser usada como uma vacina mucosa eficaz do antraz sem nenhum assistente,” Zeng disse. “Outros antígenos tais como o fragmento do N-terminal do factor do edema, de glicoproteína esporo-associada, do ácido poli-gama-d-glutamic capsular e de várias partes de antracite do B. igualmente mostraram a promessa como componentes vacinais do candidato, e uma vacina futura pode conter alguma deles junto com essas que nós testamos aqui.”