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Découverte de détail critique de la défense cellulaire contre des erreurs génétiques

Les chercheurs se ferment dedans sur un tableau réalisé de la façon dont les cellules humaines se protègent contre les erreurs génétiques continuelles qui contribuent à la plupart des maladies, selon une étude pour être publiées dans l'édition du 18 avril de la cellule de tourillon.

Le modèle pour le corps humain est codé en gènes. L'expression du gène est le procédé par lequel ces modèles sont convertis en protéines qui composent les structures de fuselage et envoient ses signes. Quand les biologistes moléculaires ont commencé à analyser l'ensemble complet de gènes humains (le génome humain) en 2001, une surprise était que les êtres humains ont seulement 30.000 gènes quand, donné leur complexité, ils devrait avoir plus de 100.000. Comment les êtres humains peuvent-ils avoir un cinquième autant matériel génétique que le blé, par exemple, ou partagez un quart de leurs gènes avec des poissons ?

Une réponse est que les êtres humains font plus avec moins gènes. Tandis que les gènes se composent des réseaux des acides désoxyribonucléiques (ADN), ils sont mis en pratique par des réseaux des réseaux d'acide ribonucléique (ARN), qui sont les copies modifiées de l'ADN. L'ARN messager (ARNm) est transporté aux ribosomes appelés d'usines cellulaires qui reçoivent des directives pour les protéines de établissement « en indiquant » des matrices d'ARNm, une traduction appelée de processus. Remarquablement, environ 75 pour cent d'indicatif humain de gènes pour plus d'une protéine par une épissure alterne appelée de processus d'ARN. Malheureusement, plus le procédé de épissure est compliqué, plus l'opportunité pour l'erreur est grande. Plus d'un tiers d'ARNm alternativement épissés sont défectueux, et doivent être détruits avant qu'il puisse entraîner le tort. Ainsi, les processus cellulaires qui trouvent et éliminent des erreurs de traitement sont extrèmement importants pour l'expression du gène efficace.

Ces dernières années, les chercheurs à l'université du centre médical de Rochester ont indiqué l'existence d'un délabrement contrôle par totalisation-assisté appelé naturel du système de surveillance ARNm (NMD) qui détermine quels ARNm sont adaptés pour servir de matrices de protéine et voit à la destruction de ceux avec des vices de procédure. Les chercheurs espèrent tordre le procédé tels qu'il décèle des erreurs plus génétiques dans certains cas, ou laisse plus de matrices pour les protéines utiles en place dans d'autres, basées sur la maladie actuelle. Pour faire ainsi exigera une connaissance hautement détaillée de la voie de NMD.

« Les résultats actuels découvrent un critique et opération précédemment inappréciée pendant le procédé naturel qui trouve des vices de procédure dans les ARNm, » a dit Lynne E. Maquat, Ph.D., présidence de J. Lowell et professeur dotés par Orbison des biochimies et de la biophysique à l'université du centre médical de Rochester, directeur de l'université du centre de Rochester pour l'ARN biologie et auteur important de la pièce de cellules. « Ce travail a des implications importantes pour notre compréhension de la façon dont une des activités les plus importantes de la cellule humaine, synthèse des protéines, subit le contrôle qualité. »

Au fil du temps, les gènes évoluent pour montrer des changements de leur renivellement. Une partie change, ou des mutations, n'a aucun choc, les autres fournissent des avantages effectuant des organismes plus vraisemblablement pour survivre, et d'autres entraînent la maladie. On se produisant fréquemment, classe dommageable de mutation est l'inclusion des signes prématurés « du relevé d'arrêt » (codons non-sens) dans des ARNm. Des mutations appelées de « contrôle par totalisation », ils commandent le procédé pour cesser d'afficher la voie de partie par les directives génétiques. De telles mutations ont comme conséquence la construction des protéines inachevées et handicapées qui sabotent des procédés naturels par la concurrence pour des endroits habituellement retenus par leurs homologues intégrales, ou en ne fonctionnant simplement pas. Les mutations de ce type entraînent des syndromes génétiques et contribuent à beaucoup de maladies, y compris le cancer. Puisque les protéines tronquées sont potentiellement risquées, la voie de NMD a évolué pour éliminer les ARNm qui les codent.

D'étudier des maladies génétiques, Maquat a théorisé il y a sept ans où ce là doit être deux types de traduction, le procédé par lequel des directives codées dans les ARNm sont affichées pendant la construction de protéine. Vérifications rondes « pionnières » tôt tous les ARNm neuf établis pour des erreurs, et initiés NMD quand des erreurs sont trouvées. Les ronds « équilibrés » suivants dirigent alors la production de masse des protéines normales basées sur des ARNm « NMD-approuvés ». Au fil du temps, le laboratoire de Maquat, avec d'autres laboratoires, a recensé un certain nombre de composés de protéine qui forment pendant le procédé compliqué par lequel les cellules analysent chaque ARNm pour des vices de procédure.

Dans le passé, son équipe ont montré, par exemple, que les protéines grippent à chaque fin d'ARNm pendant le pionnier et les ronds équilibrés suivants de la traduction, et comment la protéine ronde et capuchon-grippante pionnière introduit la reconnaissance et le délabrement des ARNm défectueux. L'équipe a également expliqué comment d'autres composés qui recensent des ARNm défectueux forment près des jonctions d'Exon-Exon, les places où chacune « doit afficher » la partie de la matrice mature d'ARNm est jointe au prochain par l'épissure d'ARN.

Travail antérieur à côté encore de l'équipe de Maquat indiqué qu'une grande partie de la révision de qualité de NMD dépend de l'écartement matériel de la limite de protéines au réseau d'ARNm. Si un signe du relevé d'arrêt se produit trop loin en avant de l'exon final dans le réseau, comme marqué par un composé de jonction d'Exon-Exon (EJC), la cellule conclut que le codon non-sens est de manière erronée tombé au milieu d'un jeu d'instructions. Ces ARNm sont dégradés. Ils ont également constaté que l'EJC contient les protéines humaines du -déphasage (UPF) qui jouent un rôle dans NMD.

Dans leur dernière recherche de petit groupe, Maquat et collègues ont déterminé que la distribution d'un ARNm défectueux donné aux machines de dégradation exige d'abord l'arrêt actif (répression de translation) de la construction de protéine basée sur cet ARNm. Dans la recherche de clés de l'étude, les expériences ont indiqué que la répression de la synthèse des protéines pendant le NMD est réglée la pièce d'assemblage des groupes de phosphate à UPF1 humain, les chercheurs ont dit. Les cellules humaines ont évolué tels que la phosphorylation, la pièce d'assemblage des groupes de phosphate aux protéines, est employée dans beaucoup de scénarios comme un contact pour tourner des procédés mise en marche/arrêt.

Basé sur leurs découvertes, Maquat et collègues proposent le modèle neuf suivant pour NMD : Quand un codon non-sens de contrôle par totalisation est trouvé, UPF1 avec l'enzyme qui dirige sa phosphorylation agit l'un sur l'autre avec l'EJC. La même opération rend la pièce d'assemblage possible des groupes de phosphate à UPF1. Une fois que phosphorylé, UPF1 agit l'un sur l'autre directement avec et empêche le fonctionnement du facteur d'amorçage eucaryotique 3 (eIF3), qui dirigerait autrement la construction de protéine basée sur cette séquence d'ARNm.

Normalement, eIF3 pilote un changement principal d'un composé (40S/Met-tRNAiMet/mRNA) qui se compose de l'ARNm et de la partie d'un ribosome fonctionnel. Le grippement d'UPF1 phosphorylé à eIF3 empêche ce composé de continuer pour former un composé (80S/Met-tRNAiMet/mRNA) qui se compose de l'ARNm et du ribosome fonctionnel réalisé, et qui est capable de piloter la traduction.

L'équipe a corroboré l'importance d'eIF3 comme objectif pour la répression de translation pendant le NMD utilisant une expérience avec une séquence d'ARNm de virus de paralysie de cricket. Là où les cellules humaines emploient eIF3 pour commencer la traduction, la séquence du virus ARNm de cricket ne fait pas. Les chercheurs ont constaté que l'amorçage de la traduction non-eIF3 dirigé par la séquence de virus de cricket en cellules mammifères était résistant à NMD, et ainsi qu'eIF3 est une nécessité pour la répression de translation qui rend NMD possible.

Dans le modèle de Maquat de NMD, phospho-UPF1 empêche non seulement le rond de pionnier de la traduction de sorte que les machines de translation « tombent loin » de l'ARNm défectueux actuel, mais recrute également les enzymes dégradantes à cet ARNm.

Avec Maquat, l'étude a été écrite par les associés post-doctoraux Olaf Isken, Yoon Ki Kim et Ordonnateur national Hosoda sous les auspices du centre médical. Greg L. Mayeur et John W.B. Hershey du service de la biochimie à l'Université de Californie chez Davis ont fourni les réactifs importants et le conseil. Ce travail a été supporté par les instituts de la santé nationaux.

« Notre étude fournit la première preuve que la répression de translation se produit en effet pendant le NMD en cellules mammifères, » Maquat a dit. « Une implication de ces résultats est que nous avons un objectif neuf par lequel le délabrement de l'ARNm défectueux peut être évité. Dans les cas où un codon de contrôle par totalisation se produit dans un gène fournissant une protéine essentielle, et entraîne ainsi la maladie par l'intermédiaire du manque de protéine, nous pouvons pouvoir concevoir les médicaments qui suppriment le délabrement relatif. Cela pourrait remettre l'alimentation en ARNm qui peut diriger la cellule synthétiser les protéines intégrales et fonctionnelles. »