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Scoperta del dettaglio critico di difesa cellulare contro gli errori genetici

I ricercatori stanno chiudendo dentro su un diagramma completato di come le cellule umane si proteggono dagli errori genetici costanti che contribuiscono alla maggior parte delle malattie, secondo uno studio da pubblicare nell'edizione del 18 aprile della cella del giornale.

La cianografia per il corpo umano è codificata in geni. L'espressione genica è il trattamento tramite cui quelle cianografie sono convertite in proteine che compongono le strutture dell'organismo ed inviano i sui segnali. Quando i biologi molecolari hanno cominciato ad analizzare l'insieme completo dei geni umani (il genoma umano) nel 2001, una sorpresa era che gli esseri umani hanno soltanto 30.000 geni quando, dato la loro complessità, dovrebbero avere più di 100.000. Come possono gli esseri umani avere un quinto tan di materiale genetico quanto il grano, per esempio, o divida un quarto dei loro geni con il pesce?

Una risposta è che gli esseri umani fanno più con meno geni. Mentre i geni consistono delle catene degli acidi desossiribonucleici (DNA), sono messe in pratica dalle catene delle catene dell'acido ribonucleico (RNA), che sono copie modificate di DNA. Il RNA messaggero (mRNA) è trasportato alle fabbriche cellulari chiamate ribosomi che ricevono le istruzioni per le proteine di costruzione “indicando„ i modelli del mRNA, un trattamento chiamato traduzione. Notevolmente, circa 75 per cento del codice umano dei geni per più di una proteina con un trattamento hanno chiamato l'impionbatura alterna del RNA. Purtroppo, più complesso il trattamento d'impionbatura, maggior l'opportunità per l'errore. Più di un terzo dei mRNAs alternativamente impiombati è difettoso e deve distruggersi prima che possano causare il danno. Quindi, i trattamenti cellulari che individuano ed eliminano gli errori di trattamento sono estremamente importanti ad efficace espressione genica.

Negli ultimi anni, i ricercatori all'università di centro medico di Rochester hanno rivelato l'esistenza di un sistema di sorveglianza naturale chiamato disintegrazione assurdità-mediata del mRNA (NMD) che determina quali mRNAs misura per servire da modelli della proteina e vede alla distruzione di quelli con i difetti. I ricercatori sperano al ritocco il trattamento tali che catturi in alcuni casi gli errori più genetici, o lasci più modelli per le proteine utili sul posto in altri, in base alla malattia attuale. Per agire in tal modo richiederà una conoscenza altamente dettagliata della via di NMD.

“I risultati attuali scoprono un critico e punto precedentemente incompreso durante il trattamento naturale che trova i difetti nei mRNAs,„ ha detto Lynne E. Maquat, Ph.D., presidenza del J. Lowell e professore dotati Orbison della biochimica & della biofisica all'università di centro medico di Rochester, Direttore dell'università di centro di Rochester per biologia del RNA e dell'autore principale del pezzo delle cellule. “Questo lavoro ha implicazioni importanti per la nostra comprensione di come una delle attività più importanti della cellula umana, sintesi delle proteine, subisce il controllo di qualità.„

Col passare del tempo, i geni si evolvono per mostrare i cambiamenti nel loro trucco. Alcuno cambia, o mutazioni, non ha impatto, alcuni forniscono i vantaggi che fanno gli organismi più probabilmente per sopravvivere a ed altri causano la malattia. Uno che accade frequentemente, classe offensiva di mutazione è l'inclusione “dei segnali prematuri della lettura di arresto„ (codoni di arresto) all'interno dei mRNAs. Mutazioni chiamate “di assurdità„, ordinano il trattamento per smettere di leggere il modo della parte con le istruzioni genetiche. Tali mutazioni provocano l'edilizia delle proteine incomplete e rese non valide che sabotano i trattamenti naturali competendo per i punti tenuti solitamente dalle loro controparti integrali, o semplicemente non lavorando. Le mutazioni di questo tipo causano le sindromi genetiche e contribuiscono a molte malattie, compreso cancro. Poiché le proteine tronche sono potenzialmente pericolose, la via di NMD si è evoluta per eliminare i mRNAs che li codificano.

Dallo studio delle malattie genetiche, Maquat ha teorizzato sette anni fa che quello là deve essere due tipi di traduzioni, il trattamento tramite cui le istruzioni codificate nei mRNAs sono lette durante l'edilizia della proteina. Assegni rotondi “pionieristici„ in anticipo tutti i mRNAs recentemente sviluppati per gli errori ed iniziati NMD quando gli errori sono individuati. I giri successivi “dello costante-stato„ poi dirigono la fabbricazione in serie delle proteine normali basate sui mRNAs “NMD-approvati„. Col passare del tempo, il laboratorio di Maquat, con altri laboratori, ha identificato una serie di complessi della proteina che si formano durante il trattamento complesso tramite cui le celle analizzano ogni mRNA per i difetti.

Nel passato, il suo gruppo hanno mostrato, per esempio, che le proteine legano ad ogni estremità del mRNA durante il pioniere ed i giri successivi dello costante-stato della traduzione e come il giro pionieristico, proteina dell'cappuccio-associazione promuove il riconoscimento e la disintegrazione dei mRNAs difettosi. Il gruppo egualmente ha dimostrato come altri complessi che identificano i mRNAs difettosi si formano vicino alle giunzioni dell'esone-esone, i posti in cui ciascuno “deve leggere„ la sezione del modello maturo del mRNA si unisce al seguente impiombando del RNA.

Lavoro passato da più ancora del gruppo di Maquat rivelatore che gran parte dell'esame di qualità di NMD dipende dal gioco fisico del limite delle proteine alla catena del mRNA. Se un segnale della lettura di arresto si presenta troppo lontano davanti all'esone definitivo nella catena, come tracciato da un complesso della giunzione dell'esone-esone (EJC), la cella conclude che il codone di arresto è caduto erroneamente in mezzo ad un insieme delle istruzioni. Questi mRNAs sono degradati. Egualmente hanno trovato che il EJC contiene le proteine umane di su-alterazione dello schema di lettura (UPF) che svolgono un ruolo in NMD.

Nella loro ultima ricerca del dettaglio, Maquat ed i colleghi hanno determinato che la consegna di un mRNA difettoso dato al macchinario di degradazione richiede in primo luogo l'arresto attivo (repressione di traduzione) dell'edilizia della proteina basata su quel mRNA. Nell'individuazione chiave dello studio, gli esperimenti hanno rivelato che la repressione di sintesi delle proteine durante il NMD è gestita il collegamento dei gruppi del fosfato a UPF1 umano, i ricercatori hanno detto. Le cellule umane hanno evoluto tali che la fosforilazione, il collegamento dei gruppi del fosfato alle proteine, è utilizzata in molti scenari come un'opzione per girare i trattamenti inserita/disinserita.

Sulla base dei loro risultati, Maquat ed i colleghi propongono il seguente nuovo modello per NMD: Quando un codone di arresto di assurdità è individuato, UPF1 insieme all'enzima che dirige la sua fosforilazione interagisce con il EJC. Lo stesso punto rende possibile il collegamento dei gruppi del fosfato a UPF1. Una volta che fosforilato, UPF1 interagisce direttamente con ed inibisce la funzione del fattore di inizio eucariotico 3 (eIF3), che dirigerebbe altrimenti l'edilizia della proteina basata su quella sequenza del mRNA.

Normalmente, eIF3 determina un cambiamento chiave in un complesso (40S/Met-tRNAiMet/mRNA) che consiste del mRNA e della parte di un ribosoma funzionale. L'associazione di UPF1 fosforilato a eIF3 impedisce questo complesso continuare a formare un complesso (80S/Met-tRNAiMet/mRNA) che consiste del mRNA e del ribosoma funzionale completato e che è capace di determinare la traduzione.

Il gruppo ha confermato l'importanza di eIF3 come obiettivo per repressione di traduzione durante il NMD facendo uso di un esperimento con una sequenza del mRNA dal virus di paralisi del cricket. Dove le cellule umane usano eIF3 per iniziare la traduzione, la sequenza del mRNA del virus del cricket non fa. I ricercatori hanno trovato che l'inizio di traduzione non-eIF3 diretto dalla sequenza del virus del cricket in cellule di mammiferi era resistente a NMD e così che eIF3 è un imperativo per la repressione di traduzione che permette NMD.

Nel modello di Maquat di NMD, phospho-UPF1 non solo inibisce il giro del pioniere della traduzione in modo che il macchinario di traduzione “peggiori„ dal mRNA difettoso attuale, ma egualmente recluta gli enzimi degradanti a quel mRNA.

Con Maquat, lo studio è stato creato dai soci post-dottorato Olaf Isken, Yoon Ki Kim e la NAO Hosoda sotto gli auspici del centro medico. Greg L. Mayeur e John W.B. Hershey dal dipartimento della biochimica all'università di California a Davis hanno formulato i reagenti importanti ed il consiglio. Questo lavoro è stato supportato dagli istituti della sanità nazionali.

“Il nostro studio fornisce la prima prova che la repressione di traduzione effettivamente si presenta durante il NMD in cellule di mammiferi,„ Maquat ha detto. “L'un'implicazione di questi risultati è che abbiamo un nuovo obiettivo da cui la disintegrazione del mRNA difettoso può essere impedita. Nei casi in cui un codone di assurdità si presenta in un gene che fornisce una proteina essenziale e così causa la malattia via la scarsità della proteina, possiamo potere progettare le droghe che sopprimono la disintegrazione relativa. Quello potrebbe riparare l'offerta di un mRNA che può dirigere la cella sintetizzare le proteine integrali e funzionali.„