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Descoberta do detalhe crítico de defesa celular contra erros genéticos

Os pesquisadores estão fechando-se dentro em um diagrama terminado de como as pilhas humanas se protegem contra os erros genéticos constantes que contribuem à maioria de doenças, de acordo com um estudo a ser publicado na edição do 18 de abril da pilha do jornal.

O modelo para o corpo humano é codificado nos genes. A expressão genética é o processo por que aqueles modelos são convertidos nas proteínas que compo as estruturas de corpo e enviam seus sinais. Quando os biólogos moleculars começaram a analisar o grupo completo de genes humanos (o genoma humano) em 2001, uma surpresa era que os seres humanos têm somente 30.000 genes quando, dado sua complexidade, devem ter mais de 100.000. Como podem os seres humanos ter um quinto tanto de material genético quanto o trigo, por exemplo, ou compartilhe de um quarto de seus genes com os peixes?

Uma resposta é que os seres humanos fazem mais com menos genes. Quando os genes consistirem em correntes dos ácidos deoxyribonucleic (ADN), estão postas na prática por correntes das correntes do ácido ribonucléico (RNA), que são cópias alteradas do ADN. O RNA de mensageiro (mRNA) é transportado às fábricas celulares chamadas os ribosomes que recebem instruções para proteínas de construção “lendo” moldes do mRNA, um processo chamado tradução. Notàvel, aproximadamente 75 por cento do código humano dos genes para mais de uma proteína com um processo chamaram a emenda alternativa do RNA. Infelizmente, mais intrincado o processo de emenda, maior a oportunidade para o erro. Mais de um terço de mRNAs alternativamente emendados são defeituosos, e devem ser destruídos antes que possam causar o dano. Assim, os processos celulares que detectam e eliminam erros de processamento são vital importantes para a expressão genética eficaz.

Nos últimos anos, os pesquisadores na universidade do centro médico de Rochester revelaram a existência de um sistema de vigilância natural chamado a deterioração absurdo-negociada do mRNA (NMD) que determina que mRNAs são cabidos para servir como moldes da proteína e os considera à destruição daqueles com falhas. Os pesquisadores esperam à emenda o processo tais que trava uns erros mais genéticos em alguns casos, ou deixa mais moldes para proteínas úteis no lugar em outro, com base na doença à mão. Para fazer assim exigirá um conhecimento altamente detalhado do caminho de NMD.

“Os resultados actuais descobrem um crítico e etapa previamente unappreciated durante o processo natural que encontra falhas nos mRNAs,” disse Lynne E. Maquat, Ph.D., cadeira do J. Lowell e professor dotados Orbison da bioquímica & da biofísica na universidade do centro médico de Rochester, director da universidade do centro de Rochester para a biologia do RNA e do autor principal da parte da pilha. “Este trabalho tem implicações importantes para nossa compreensão de como uma das actividades as mais importantes humanas de pilha, síntese da proteína, se submete ao controle da qualidade.”

Ao longo do tempo, os genes evoluem para mostrar mudanças em sua composição. Algum muda, ou mutações, não tem nenhum impacto, alguns fornecem as vantagens que fazem organismos mais provavelmente para sobreviver, e outro causam a doença. Um que ocorre freqüentemente, classe prejudicial de mutação é a inclusão da “de sinais prematuros da leitura parada” (codons de parada) dentro dos mRNAs. Mutações chamadas do “absurdo”, pedem o processo para parar de ler a maneira da parte com as instruções genéticas. Tais mutações conduzem à construção das proteínas incompletas, deficientes que os processos naturais da sabotagem competindo para pontos sustentaram geralmente por suas contrapartes completos, ou simplesmente não trabalhando. As mutações deste tipo causam síndromes genéticas e contribuem-nas a muitas doenças, incluindo o cancro. Desde que as proteínas truncadas são potencialmente perigosos, o caminho de NMD evoluiu para eliminar os mRNAs que os codificam.

De estudar doenças genéticas, Maquat teorizou sete anos há que aquele lá deve ser dois tipos de tradução, o processo por que as instruções codificadas nos mRNAs são lidas durante a construção da proteína. Verificações redondas “pioneiras” adiantadas todos os mRNAs recentemente construídos para erros, e novatos NMD quando os erros forem detectados. Os círculos “de estado estacionário” subseqüentes dirigem então a produção em massa de proteínas normais baseadas em mRNAs “NMD-aprovados”. Ao longo do tempo, o laboratório de Maquat, junto com outros laboratórios, identificou um número de complexos da proteína que formam durante o processo intrincado por que as pilhas analisam cada mRNA para falhas.

No passado, sua equipe mostraram, por exemplo, que as proteínas ligam a cada extremidade do mRNA durante o pioneiro e os círculos de estado estacionário subseqüentes da tradução, e como a proteína redonda, tampão-obrigatória pioneira promove o reconhecimento e a deterioração de mRNAs defeituosos. A equipe igualmente demonstrou como outros complexos que identificam mRNAs defeituosos formam perto das junções do exon-exon, os lugares onde cada um “deve ler” a secção do molde maduro do mRNA é juntada ao seguinte pela emenda do RNA.

Trabalho passado por mais adicional da equipe de Maquat revelado que muita da revisão de qualidade de NMD depende do afastamento físico do limite das proteínas à corrente do mRNA. Se um sinal da leitura da parada ocorre demasiado distante antes do exon final na corrente, como marcado por um complexo da junção do exon-exon (EJC), a pilha conclui que o codon de parada caiu equivocadamente no meio de um grupo de instruções. Estes mRNAs são degradados. Igualmente encontraram que o EJC contem as proteínas humanas do acima-frameshift (UPF) que jogam um papel em NMD.

Em sua busca mais atrasada para o detalhe, Maquat e os colegas determinaram que a entrega de um mRNA defeituoso dado à maquinaria da degradação exige primeiramente a parada programada activa (repressão translational) da construção da proteína baseada nesse mRNA. Em encontrar chave do estudo, as experiências revelaram que a repressão da síntese da proteína durante NMD está controlada o acessório de grupos do fosfato a UPF1 humano, os pesquisadores disseram. As pilhas humanas evoluíram tais que a fosforilação, o acessório de grupos do fosfato às proteínas, está usada em muitas encenações como um interruptor para girar processos de ligar/desligar.

Baseado em seus resultados, Maquat e os colegas propor o seguinte modelo novo para NMD: Quando um codon de parada do absurdo é detectado, UPF1 junto com a enzima que dirige sua fosforilação interage com o EJC. A mesma etapa faz possível o acessório de grupos do fosfato a UPF1. Uma vez que phosphorylated, UPF1 interage directamente com e inibe a função do factor de iniciação eucariótica 3 (eIF3), que dirigiria de outra maneira a construção da proteína baseada nessa seqüência do mRNA.

Normalmente, eIF3 conduz uma mudança chave em um complexo (40S/Met-tRNAiMet/mRNA) que consista no mRNA e na peça de um ribosome funcional. O emperramento de UPF1 phosphorylated a eIF3 impede que este complexo vá sobre formar um complexo (80S/Met-tRNAiMet/mRNA) que consistam no mRNA e no ribosome funcional terminado, e que seja capaz de conduzir a tradução.

A equipe corroborou a importância de eIF3 como um alvo para a repressão translational durante NMD usando uma experiência com uma seqüência do mRNA do vírus da paralisia do grilo. Onde as pilhas humanas usam eIF3 para iniciar a tradução, a seqüência do mRNA do vírus do grilo não faz. Os pesquisadores encontraram que a iniciação da tradução non-eIF3 dirigida pela seqüência do vírus do grilo em pilhas mamíferas era resistente a NMD, e assim que eIF3 é uma obrigação para a repressão translational que torna NMD possível.

No modelo de Maquat de NMD, phospho-UPF1 inibe não somente o círculo do pioneiro da tradução de modo que a maquinaria translational “caia afastado” do mRNA defeituoso à mão, mas igualmente recruta enzimas degradative a esse mRNA.

Junto com Maquat, o estudo foi sido o autor pelos associados cargo-doutorais Olaf Isken, Yoon Ki Kim e NAO Hosoda sob a égide do centro médico. Greg L. Mayeur e John W.B. Hershey do departamento da química biológica na Universidade da California em Davis forneceram reagentes importantes e conselho. Este trabalho foi apoiado pelos institutos de saúde nacionais.

“Nosso estudo fornece a primeira evidência que a repressão translational ocorre certamente durante NMD em pilhas mamíferas,” Maquat disse. “Uma implicação destes resultados é que nós temos um alvo novo por que a deterioração do mRNA defeituoso pode ser impedida. Nos casos onde um codon do absurdo ocorre em um gene que fornece uma proteína essencial, e causa assim a doença através da falta da proteína, nós pode poder projectar as drogas que suprimem deterioração relacionada. Isso poderia restaurar a fonte de um mRNA que pudesse dirigir a pilha sintetizar proteínas completos, funcionais.”