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Descubrimiento del detalle crítico de la defensa celular contra errores genéticos

Los investigadores son cerrados hacia adentro en un diagrama terminado de cómo las células humanas se protegen contra los errores genéticos constantes que contribuyen a la mayoría de las enfermedades, según un estudio que se publicará en la edición del 18 de abril de la célula del gorrón.

La heliografía para el cuerpo humano se codifica en genes. La expresión génica es el proceso por el cual esas heliografías son convertidas en las proteínas que componen las estructuras de carrocería y envían sus señales. Cuando los biólogos moleculares comenzaron a analizar el equipo completo de los genes humanos (el genoma humano) en 2001, una sorpresa era que los seres humanos tienen únicamente 30.000 genes cuando, dado su complejidad, deben tener más de 100.000. ¿Cómo pueden los seres humanos tener un quinto tanto material genético como trigo, por ejemplo, o comparta un cuarto de sus genes con los pescados?

Una respuesta es que los seres humanos hacen más con menos genes. Mientras que los genes consisten en las cadenas de los ácidos desoxirribonucléicos (DNA), son puestas en práctica por las cadenas de las cadenas del ácido ribonucleico (ARN), que son copias modificadas de la DNA. El ARN de mensajero (mRNA) se transporta a los fábricas celulares llamados los ribosomas que reciben las instrucciones para las proteínas constructivas “leyendo” patrones del mRNA, un proceso llamado traslación. Notable, el cerca de 75 por ciento de la clave humana de los genes para más de una proteína con un proceso llamó empalmar alterno del ARN. Lamentablemente, cuanto más complejo el proceso que empalma, mayor es la oportunidad para el desvío. Más de una mitad de mRNAs alternativamente empalmados es dañado, y debe ser destruido antes de que él pueda causar daño. Así, los procesos celulares que descubren y eliminan desvíos de tramitación son vital importantes para la expresión génica efectiva.

Estos últimos años, los investigadores en la universidad del centro médico de Rochester han revelado la existencia de un sistema de vigilancia natural llamado la extinción absurdo-mediada del mRNA (NMD) que determina qué mRNAs se ajustan para servir como patrones de la proteína y considera a la destrucción de ésos con las fallas. Los investigadores esperan pellizcar el proceso tales que coge desvíos más genéticos en algunos casos, o deja más patrones para las proteínas útiles en el lugar en otros, sobre la base de la enfermedad a mano. Para hacer tan requerirá un conocimiento altamente detallado del camino de NMD.

“Los resultados actuales destapan un crítico y paso previamente desagradecido durante el proceso natural que encuentra fallas en mRNAs,” dijo a Lynne E. Maquat, Ph.D., silla del J. Lowell y profesor dotados Orbison de la bioquímica y de la biofísica en la universidad del centro médico de Rochester, director de la universidad del centro de Rochester para la biología del ARN y del autor importante del pedazo de la célula. “Este trabajo tiene implicaciones importantes para nuestra comprensión de cómo una de las actividades más importantes humanas de la célula, síntesis de la proteína, experimenta control de calidad.”

En un cierto plazo, los genes se desarrollan para mostrar cambios en su maquillaje. Algo cambia, o las mutaciones, no tiene ningún impacto, algo ofrece las ventajas que hacen organismos más probablemente para sobrevivir, y otros causan enfermedad. Uno que ocurre con frecuencia, clase perjudicial de la mutación es la partícula extraña “de las señales prematuras de la lectura del parada” (codones de parada) dentro de mRNAs. Las mutaciones llamadas del “absurdo”, piden el proceso para parar el leer de manera de la parte con las instrucciones genéticas. Tales mutaciones dan lugar al edificio de las proteínas incompletas, lisiadas que sabotean procesos naturales compitiendo para los sitios esperados generalmente por sus contrapartes integrales, o simple no trabajando. Las mutaciones de este tipo causan síndromes genéticos y contribuyen a muchas enfermedades, incluyendo cáncer. Puesto que las proteínas truncadas son potencialmente peligrosas, el camino de NMD se ha desarrollado para eliminar los mRNAs que los codifican.

De estudiar enfermedades genéticas, Maquat teorizó hace siete años que ése allí debe ser dos tipos de traslación, el proceso por el cual las instrucciones codificadas en mRNAs son leídas durante el edificio de la proteína. Verificaciones redondas “pioneras” tempranas todos los mRNAs nuevamente construidos para los desvíos, e iniciados NMD cuando se descubren los desvíos. Los cartuchos “de estado estacionario” subsiguientes entonces dirigen la producción en masa de las proteínas normales basadas en mRNAs “NMD-aprobados”. En un cierto plazo, el laboratorio de Maquat, junto con otros laboratorios, ha determinado varios complejos de la proteína que forman durante el proceso complejo por el cual las células analizan cada mRNA para las fallas.

En el pasado, sus personas mostraron, por ejemplo, que las proteínas atan a cada extremo del mRNA durante el pionero y los cartuchos de estado estacionario subsiguientes de la traslación, y cómo la proteína redonda, casquillo-obligatoria pionera asciende el reconocimiento y la extinción de mRNAs dañados. Las personas también demostraron cómo otros complejos que determinan mRNAs dañados forman cerca de las uniones del exón-exón, los lugares en donde cada uno “debe leer” la sección del patrón maduro del mRNA es ensamblada al siguiente empalmando del ARN.

Último trabajo por más futuro de las personas de Maquat revelador que mucha de la revista de calidad de NMD depende de la separación física del salto de las proteínas a la cadena del mRNA. Si una señal de la lectura del parada ocurre demasiado lejos delante del exón final en la cadena, según lo marcado por un complejo de la unión del exón-exón (EJC), la célula concluye que el codón de parada ha caído equivocadamente en el medio de un equipo de instrucciones. Se degradan estos mRNAs. También encontraron que el EJC contiene las proteínas humanas del hacia arriba-mutágeno 'frameshift' (UPF) que desempeñan un papel en NMD.

En su última búsqueda para el detalle, Maquat y los colegas determinaron que el lanzamiento de un mRNA defectuoso dado a la maquinaria de la degradación requiere primero el paro activo (represión de translación) del edificio de la proteína basada en ese mRNA. En encontrar dominante del estudio, los experimentos revelaron que la represión de la síntesis de la proteína durante NMD está controlada la agregación de los grupos del fosfato a UPF1 humano, los investigadores dijeron. Las células humanas han desarrollado tales que la fosforilación, la agregación de los grupos del fosfato a las proteínas, está utilizada en muchos decorados como un interruptor para girar procesos con./desc.

De acuerdo con sus conclusión, Maquat y los colegas proponen el modelo nuevo siguiente para NMD: Cuando se descubre un codón de parada del absurdo, UPF1 así como la enzima que dirige su fosforilación obra recíprocamente con el EJC. El mismo paso hace posible la agregación de grupos del fosfato a UPF1. Una vez que es phosphorylated, UPF1 obra recíprocamente directamente con e inhibe la función del factor de lanzamiento eucariótico 3 (eIF3), que dirigiría de otra manera el edificio de la proteína basado en esa serie del mRNA.

Normalmente, eIF3 impulsa un cambio dominante en un complejo (40S/Met-tRNAiMet/mRNA) que consista en el mRNA y la pieza de un ribosoma funcional. El atascamiento de UPF1 phosphorylated a eIF3 evita que este complejo continúe formar un complejo (80S/Met-tRNAiMet/mRNA) que consista en el mRNA y el ribosoma funcional terminado, y que es capaz de impulsar la traslación.

Las personas corroboraron la importancia de eIF3 como objetivo para la represión de translación durante NMD usando un experimento con una serie del mRNA del virus de la parálisis del grillo. Donde las células humanas utilizan eIF3 para iniciar la traslación, la serie del mRNA del virus del grillo no hace. Los investigadores encontraron que el lanzamiento de la traslación non-eIF3 dirigido por la serie del virus del grillo en células mamíferas era resistente a NMD, y así que eIF3 es una necesidad para la represión de translación que hace NMD posible.

En el modelo de Maquat de NMD, phospho-UPF1 no sólo inhibe el cartucho del pionero de la traslación de modo que la maquinaria de translación “caiga de distancia” del mRNA dañado a mano, pero también recluta las enzimas degradantes a ese mRNA.

Junto con Maquat, el estudio fue sido autor por los socios postdoctorales Olaf Isken, Yoon Ki Kim y Ordenador nacional Hosoda bajo los auspicios del centro médico. Greg L. Mayeur y Juan W.B. Hershey del departamento de la química biológica en la Universidad de California en Davis asesoraron los reactivos importantes y. Este trabajo fue soportado por los institutos de la salud nacionales.

“Nuestro estudio proporciona las primeras pruebas que la represión de translación ocurre de hecho durante NMD en células mamíferas,” Maquat dijo. “Una implicación de estos resultados es que tenemos un nuevo objetivo por el cual la extinción del mRNA defectuoso pueda ser prevenida. En caso de que un codón del absurdo ocurra en un gen que suministra una proteína esencial, y cause así enfermedad vía escasez de la proteína, podemos poder diseñar las drogas que suprimen la extinción relacionada. Eso podría restablecer el abastecimiento de un mRNA que puede ordenar la célula sintetizar las proteínas integrales, funcionales.”