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Pin1 est avantageux dans la Maladie d'Alzheimer, préjudiciable à quelques formes de démence

La forme la plus commune de la démence, de la Maladie d'Alzheimer, et d'une forme héréditaire relativement rare de la démence, démence frontotemporal avec parkinsonism-17, partagent une pathologie commune : Les Deux sont le résultat d'un overaccumulation des protéines de tau, qui forment les lésions embrouillées dans les neurones du cerveau et mènent éventuellement à l'effondrement des cellules du cerveau responsables de la mémoire. Et, bien que des mutations dans le gène encodant le tau n'aient pas été trouvées dans les personnes avec la Maladie d'Alzheimer, elles ont été recensées dans la personne avec la démence frontotemporal, et sont employées souvent comme modèles pour étudier la Maladie d'Alzheimer.

Une étude neuve constate que l'enzyme Pin1, précédemment affichée pour être d'avantage dans le tau « detangling » dans la Maladie d'Alzheimer, a réellement l'effet contradictoire dans les cas dans lesquels le tau a certaines mutations. En Conséquence, alors que l'augmentation de Pin1 dans des neurones supprime effectivement le développement de la maladie en cas d'Alzheimer, elle accélère réellement la progression de la maladie dans le cas de la démence frontotemporal.

Abouti par des chercheurs au Centre Médical de Beth Israël Deaconess (BIDMC) et enregistré dans l'édition en ligne à l'avance du 22 avril Du Tourillon de l'Investigation Clinique, ces découvertes neuves offrent des idées nouvelles pour le développement des traitements pour la Maladie d'Alzheimer et d'autres démences, et indiquent également l'importance d'utiliser les modèles animaux appropriés pour étudier à troubles neurodegenerative tau liés distincts et les examiner pour les médicaments thérapeutiques.

« Nous étions étonnés complet de découvrir ces résultats diamétralement opposés, » explique auteur le Cinglement supérieur de Kun Lu, DM, PhD, un scientifique dans la Division de l'Hématologie/d'Oncologie à BIDMC et Professeur de Médecine à la Faculté de Médecine de Harvard. « Il s'avère que tandis que l'amplification de l'activité Pin1 est avantageuse en cas de Maladie d'Alzheimer, l'inhibition de Pin1 est utile pour les démences qui transportent la mutation de tau de P301L [comme cela est le cas pour la démence frontotemporal]. »

Pin1 (isomérase de prolyl) a été découvert la première fois par Lu et Chasseur Élégant de chercheur d'Institut de Salk en 1995. En 2003, le Lu et les collègues ont expliqué que Pin1 introduit le démontage des phosphates du tau, « detangling de ce fait » la protéine qui, en cas de Maladie d'Alzheimer, était devenue nouée et surchargée avec les molécules excédentaires de phosphate. Trois ans après, en 2006, l'équipe de Lu a découvert que Pin1 empêche également la production des peptides amyloïdes toxiques d'Abeta, le composant central des plaques séniles et le deuxième cachet neuropathological dans les cerveaux des patients d'Alzheimer. Ils ont davantage confirmé que quand Pin1 était manquant, les neurones dans les régions du cerveau responsable de la mémoire s'effondreraient sous le poids des embrouillements de protéine de tau et des peptides amyloïdes toxiques, menant éventuel au neurodegeneration âge-dépendant. En même temps que d'autres découvertes que l'activité Pin1 est empêchée dans les cerveaux d'Alzheimer par beaucoup de conditions, telles que des stress, ces résultats indiquez que la perte de l'activité Pin1 est un facteur contribuant important dans le développement de la Maladie d'Alzheimer.

En Cela la dernière étude, le Lu et ses co-auteurs se sont mis à apprendre si en amplifiant des niveaux de l'enzyme Pin1, le début d'Alzheimer pourrait être évité.

Comme prévu, les chercheurs trouvé dans les deux lignées cellulaires humaines et chez les souris que quand Pin1 était normalement présent, les protéines de tau ont promptement dégradé ; quand l'enzyme a été éliminée, les protéines de tau ont stabilisé et n'ont pas décomposé. La souris Ultérieure expérimente dans quel Pin1 overexpressed modérément en cellules du cerveau pendant 10 jours après que la naissance a de nouveau constaté que la protéine de tau a dégradé beaucoup plus rapidement qu'il a fait chez les souris normales de contrôle.

Mais, quand les scientifiques ensuite ont continué pour croiser deux modèles indépendants de souris - ceux qui overexpressed les modèles des enzymes Pin1 et de la souris de la Maladie d'Alzheimer - ils ont effectué une découverte étonnante : Non seulement exact le même overexpression Pin1 n'a pas supprimé la stabilité de tau, il a aggravé réellement la pathologie et le neurodegeneration de tau parmi des souris overexpressing le mutant de tau de P301L.

« Des souris Transgéniques overexpressing le tau humain de type sauvage ou les mutants de tau ont été type utilisés comme modèles d'Alzheimer, » explique le Lu, ajoutant que les souris de P301L-tau-mutant- sont largement dues préféré à leur pathologie robuste et à neurodegeneration de tau. Cependant, puisqu'aucune mutation de tau n'est trouvée en cas de Maladie d'Alzheimer, il reste peu clair pour à quel point les souris appropriées de mutant de tau sont réellement comme modèle d'Alzheimer.

« La signification de nos découvertes sont double, » il note. « D'abord, nous avons déterminé une validation de principe que l'activité Pin1 de amplification peut offrir à une idée neuve pour éviter ou même traiter la pathologie et le neurodegeneration de tau dans la Maladie d'Alzheimer.

« Et, le deuxième, donné qu'aucune mutation de tau n'est trouvé dans les patients d'Alzheimer, cette recherche suggère qu'il soit prudent de ne pas utiliser le tau de P301L comme modèle de Maladie d'Alzheimer, particulièrement en examinant et en testant des médicaments, comme il peut produire des effets diamétralement opposés. Par Conséquent, il est critique d'utiliser les modèles animaux appropriés pour étudier à troubles neurodegenerative tau liés distincts et de développer des traitements spécifiques à la maladie pour ces maladies dévastatrices. »

http://www.bidmc.harvard.edu/