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Pin1 è utile nel Morbo di Alzheimer, nocivo a certi moduli di demenza

Il modulo più comune di demenza, del Morbo di Alzheimer e di un modulo ereditario relativamente raro di demenza, demenza frontotemporal con parkinsonism-17, divide una patologia comune: Entrambi sono il risultato di un overaccumulation dei proteina tau, che formano le lesioni aggrovigliate nei neuroni del cervello e finalmente piombo al crollo delle cellule cerebrali responsabili della memoria. E, sebbene le mutazioni nel gene che codifica la tau non fossero state trovate in persone con il Morbo di Alzheimer, sono state identificate in persona con demenza frontotemporal e sono usate spesso come modelli per lo studio del Morbo di Alzheimer.

Un nuovo studio trova che l'enzima Pin1, precedentemente indicato per essere del vantaggio nella tau “detangling„ nel Morbo di Alzheimer, realmente ha l'effetto contraddittorio nei casi in cui la tau ha determinate mutazioni. Di Conseguenza, mentre aumentare Pin1 in neuroni efficacemente sopprime lo sviluppo di malattia nei casi di Alzheimer, realmente accelera la progressione di malattia nel caso di demenza frontotemporal.

Piombo dai ricercatori al Centro Medico di Beth Israele Deaconess (BIDMC) e riferito nell'edizione online in anticipo del 22 aprile Del Giornale di Ricerca Clinica, questi nuovi risultati offrono le idee novelle per lo sviluppo delle terapie per il Morbo di Alzheimer ed altre demenze ed egualmente indicano l'importanza di usando i modelli animali appropriati per lo studio dei disordini neurodegenerative in relazione con la tau distinti e la schermatura per le droghe terapeutiche.

“Completamente siamo stati sorpresi scoprire questi risultati diametralmente opposti a,„ spieghiamo l'autore il Ping senior di Kun LU, MD, PhD, uno scienziato nella Divisione dell'Ematologia/Oncologia a BIDMC ed il Professor di Medicina alla Facoltà di Medicina di Harvard. “Sembra che mentre amplificare l'attività Pin1 è utile nei casi del Morbo di Alzheimer, l'inibizione di Pin1 sia utile per le demenze che portano la mutazione di tau di P301L [come nel caso di demenza frontotemporal].„

Pin1 (isomerasi di prolyl) in primo luogo è stato scoperto da LU e dal ricercatore Tony Hunter dell'Istituto di Salk nel 1995. Nel 2003, la LU ed i colleghi hanno dimostrato che Pin1 promuove la rimozione dei fosfati dalla tau, quindi “detangling„ la proteina che, nei casi del Morbo di Alzheimer, era stato annodata e sovraccaricata con le molecole in eccesso del fosfato. Tre anni più successivamente, nel 2006, il gruppo di LU ha scoperto che Pin1 egualmente inibisce la produzione dei peptidi tossici di Abeta dell'amiloide, la componente centrale delle placche senili ed il secondo marchio di garanzia neuropathological in cervelli dei pazienti di Alzheimer. Più ulteriormente hanno confermato che quando Pin1 mancava, i neuroni nelle regioni del cervello responsabile della memoria sarebbero sprofondato sotto il peso dei grovigli del proteina tau e dei peptidi tossici dell'amiloide, infine piombo al neurodegeneration età-dipendente. Insieme ad altri risultati che l'attività Pin1 è inibita nei cervelli di Alzheimer da molti termini, quali gli sforzi, questi risultati indichi che la perdita di attività Pin1 è un fattore di contributo importante nello sviluppo del Morbo di Alzheimer.

In questo l'ultimo studio, la LU ed i suoi co-author hanno precisato per imparare se amplificando i livelli dell'enzima Pin1, l'inizio di Alzheimer potesse essere impedito.

Come preveduto, i ricercatori trovato in entrambe le linee cellulari umane ed in mouse che quando Pin1 era normalmente presente, i proteina tau si sono degradati prontamente; quando l'enzima è stato eliminato, i proteina tau si sono stabilizzati e non riuscito a ripartire. Il mouse Successivo sperimenta in quale Pin1 overexpressed moderatamente in cellule cerebrali i 10 giorni dopo che la nascita ha trovato ancora che il proteina tau si è degradato molto più rapidamente di ha fatto in mouse normali di controllo.

Ma, quando gli scienziati dopo hanno continuato ad attraversare due modelli separati del mouse - quelli che overexpressed i modelli degli enzimi Pin1 e del mouse del Morbo di Alzheimer - hanno fatto una scoperta sorprendente: Non solo esatto la stessa sovraespressione Pin1 non ha soppresso la stabilità di tau, realmente ha esacerbato la patologia e il neurodegeneration di tau fra i mouse che overexpressing il mutante di tau di P301L.

“I mouse Transgenici che overexpressing la tau selvaggio tipa umana o i mutanti di tau sono stati usati tipicamente come modelli di Alzheimer,„ spiega la LU, aggiungente che i mouse di P301L-tau-mutant- sono ampiamente preferito dovuto la loro patologia robusta e il neurodegeneration di tau. Tuttavia, poiché nessuna mutazione di tau è trovata nei casi del Morbo di Alzheimer, rimane poco chiara quanto a come i mouse mutanti appropriati di tau realmente sono come modello di un Alzheimer.

“Il significato dei nostri risultati è duplice,„ lui nota. “In Primo Luogo, abbiamo stabilito un proof of concept che l'attività d'amplificazione Pin1 potesse offrire una nuova idea per impedire o persino il trattamento la patologia e del neurodegeneration di tau nel Morbo di Alzheimer.

“E, il secondo, dato che nessuna mutazione di tau è trovata nei pazienti di Alzheimer, questa ricerca suggerisce che sia stato prudente da non usare la tau di P301L come modello del Morbo di Alzheimer, particolarmente quando schermi e provando le droghe, come può produrre gli effetti diametralmente opposti. Di Conseguenza, è critico usare i modelli animali appropriati per lo studio dei disordini neurodegenerative in relazione con la tau distinti e sviluppare le terapie specifiche di malattia per queste malattie devastanti.„

http://www.bidmc.harvard.edu/