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Pin1 é benéfico na Doença de Alzheimer, prejudicial a alguns formulários da demência

O formulário o mais comum da demência, da Doença de Alzheimer, e de um formulário hereditário relativamente raro da demência, demência frontotemporal com parkinsonism-17, compartilha de uma patologia comum: Ambos são o resultado de um overaccumulation das proteínas da tau, que formam lesões tangled nos neurônios do cérebro e as conduzem eventualmente ao colapso dos neurónios responsáveis para a memória. E, embora as mutações no gene que codifica a tau não fossem encontradas nos indivíduos com Doença de Alzheimer, foram identificadas no indivíduo com demência frontotemporal, e são usadas frequentemente como modelos para estudar a Doença de Alzheimer.

Um estudo novo encontra que a enzima Pin1, mostrada previamente para ser do benefício na tau “detangling” na Doença de Alzheimer, tem realmente o efeito contraditório nos casos em que a tau tem determinadas mutações. Conseqüentemente, quando aumentar Pin1 nos neurônios suprimir eficazmente a revelação da doença nos exemplos de Alzheimer, acelera realmente a progressão da doença no caso da demência frontotemporal.

Conduzido por pesquisadores no Centro Médico do Deaconess de Beth Israel (BIDMC) e relatado na introdução em linha do avanço do 22 de abril Do Jornal da Investigação Clínica, estes resultados novos oferecem ideias novas para a revelação das terapias para a Doença de Alzheimer e as outras demências, e igualmente apontam à importância de usar modelos animais apropriados para estudar desordens neurodegenerative tau-relacionadas distintas e selecioná-las para drogas terapêuticas.

“Nós fomos surpreendidos completamente descobrir estes resultados diametralmente opor,” explicamos autor o Sibilo superior de Kun Lu, DM, PhD, um cientista na Divisão da Hematologia/Oncologia em BIDMC e Professor da Medicina na Faculdade de Medicina de Harvard. “Parece que quando impulsionar a actividade Pin1 for benéfico nos casos da Doença de Alzheimer, a inibição de Pin1 é útil para as demências que levam a mutação da tau de P301L [como é o caso com a demência frontotemporal].”

Pin1 (isomerase do prolyl) foi descoberto primeiramente pelo Lu e pelo Caçador de Tony do investigador do Instituto de Salk em 1995. Em 2003, o Lu e os colegas demonstraram que Pin1 promove a remoção dos fosfatos da tau, desse modo “detangling” a proteína que, nos casos da Doença de Alzheimer, se tinha tornado atada e sobrecarregada com as moléculas adicionais do fosfato. Três anos mais tarde, em 2006, a equipe do Lu descobriu que Pin1 igualmente inibe a produção de peptides tóxicos de Abeta do amyloid, o componente central de chapas senis e a segunda indicação neuropathological nos cérebros dos pacientes de Alzheimer. Confirmaram mais que quando Pin1 faltava, os neurônios nas regiões do cérebro responsável para a memória desmoronariam sob o peso dos emaranhados da proteína da tau e dos peptides tóxicos do amyloid, conduzindo finalmente ao neurodegeneration idade-dependente. Junto com outros resultados que a actividade Pin1 está inibida nos cérebros de Alzheimer por muitas condições, tais como esforços, estes resultados indique que a perda da actividade Pin1 é um factor de contribuição principal na revelação da Doença de Alzheimer.

Nisto o estudo o mais atrasado, o Lu e seus co-autores expor para aprender se impulsionando níveis da enzima Pin1, o início de Alzheimer poderia ser impedido.

Como previsto, os investigador encontrado em ambas as linha celular humanas e nos ratos que quando Pin1 estava normalmente actual, as proteínas da tau degradaram prontamente; quando a enzima foi removida, as proteínas da tau estabilizaram e não dividiram. O rato Subseqüente experimenta em que Pin1 overexpressed moderada nos neurónios 10 dias depois que o nascimento encontrou outra vez que a proteína da tau degradou muito mais rapidamente do que ele fez em ratos normais do controle.

Mas, quando os cientistas em seguida foram sobre cruzar dois modelos separados do rato - aqueles que overexpressed os modelos da enzima Pin1 e do rato da Doença de Alzheimer - fizeram uma descoberta surpreendente: Não somente exacto o mesmo overexpression Pin1 não suprimiu a estabilidade da tau, agravou realmente a patologia e o neurodegeneration da tau entre os ratos que overexpressing o mutante da tau de P301L.

“Os ratos Transgénicos que overexpressing o selvagem-tipo humano tau ou os mutantes da tau foram usados tipicamente como os modelos de Alzheimer,” explica o Lu, adicionando que os ratos de P301L-tau-mutant- são extensamente preferido devido a sua patologia robusta e a neurodegeneration da tau. Contudo, desde que nenhuma mutação da tau é encontrada nos casos da Doença de Alzheimer, permanece obscura a respeito de como os ratos apropriados do mutante da tau são realmente como o modelo de um Alzheimer.

“O significado de nossos resultados é duplo,” ele nota. “Primeiramente, nós estabelecemos uma prova de conceito que a actividade Pin1 de impulso pudesse oferecer a uma ideia nova para impedir ou mesmo tratar a patologia e o neurodegeneration da tau na Doença de Alzheimer.

“E, o segundo, dado que nenhuma mutação da tau está encontrada nos pacientes de Alzheimer, esta pesquisa sugere que seja prudente não usar a tau de P301L como um modelo da Doença de Alzheimer, especialmente ao selecionar e ao testar drogas, enquanto pode produzir diametralmente - oposto aos efeitos. Conseqüentemente, é crítico para usar modelos animais apropriados para estudar desordens neurodegenerative tau-relacionadas distintas e desenvolver terapias doença-específicas para estas doenças devastadores.”

http://www.bidmc.harvard.edu/