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Pin1 es beneficioso en la Enfermedad de Alzheimer, perjudicial a algunos formularios de la demencia

El formulario más común de la demencia, de la Enfermedad de Alzheimer, y de un formulario hereditario relativamente raro de la demencia, demencia frontotemporal con parkinsonism-17, comparte una patología común: Ambos son el resultado de un overaccumulation de las proteínas del tau, que forman lesiones enredadas en las neuronas del cerebro y llevan eventual al colapso de las neuronas responsables de memoria. Y, aunque las mutaciones en el gen que codificaba el tau no se hayan encontrado en individuos con la Enfermedad de Alzheimer, se han determinado en individuo con demencia frontotemporal, y son de uso frecuente como modelos para estudiar la Enfermedad de Alzheimer.

Un nuevo estudio encuentra que la enzima Pin1, mostrada previamente para estar de ventaja en el tau “detangling” en Enfermedad de Alzheimer, tiene real el efecto contradictorio en los casos en los cuales el tau tiene ciertas mutaciones. Por Lo Tanto, mientras que el aumento de Pin1 en neuronas suprime efectivo el revelado de la enfermedad en casos de Alzheimer, acelera real la progresión de la enfermedad en el caso de demencia frontotemporal.

Llevado por los investigadores en el Centro Médico de la Diaconisa de Beth Israel (BIDMC) y señalado en la aplicación en línea del avance del 22 de abril El Gorrón de la Investigación Clínica, estas nuevas conclusión ofrecen las ideas nuevas para el revelado de las terapias para la Enfermedad de Alzheimer y otras demencias, y también apuntan a la importancia de usar los modelos animales apropiados para estudiar desordenes neurodegenerative tau-relacionados distintos y revisarlos para las drogas terapéuticas.

“Nos sorprendieron totalmente descubrir estos resultados diametricalmente opuestos,” explicamos autor el Silbido De Bala mayor de Kun Lu, DOCTOR EN MEDICINA, Doctorado, un científico en la División de Hematología/de Oncología en BIDMC y Profesor de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. “Aparece que mientras que reforzar la actividad Pin1 es beneficioso en casos de Enfermedad de Alzheimer, la inhibición de Pin1 es útil para las demencias que llevan la mutación del tau de P301L [como en el caso de demencia frontotemporal].”

Pin1 (isomerasa del prolyl) primero fue descubierto por el Lu y el Cazador de Tony del investigador del Instituto de Salk en 1995. En 2003, el Lu y los colegas demostraron que Pin1 asciende el retiro de fosfatos del tau, de tal modo “detangling” la proteína que, en casos de Enfermedad de Alzheimer, se había anudado y se había sobrecargado con exceso de moléculas del fosfato. Tres años más adelante, en 2006, las personas del Lu descubrieron que Pin1 también inhibe la producción de péptidos amiloideos tóxicos de Abeta, el componente central de placas seniles y el segundo sello neuropathological en cerebros de los pacientes de Alzheimer. Confirmaron más lejos que cuando Pin1 faltaba, las neuronas en las regiones del cerebro responsable de memoria se desplomarían bajo el peso de los enredos de la proteína del tau y de los péptidos amiloideos tóxicos, llevando final al neurodegeneration edad-relacionado. Así como otras conclusión que la actividad Pin1 es inhibida en los cerebros de Alzheimer por muchas condiciones, tales como tensiones, estos resultados indique que la baja de la actividad Pin1 es un factor que contribuye importante en el revelado de la Enfermedad de Alzheimer.

En esto el último estudio, el Lu y sus co-autores se establecieron para aprender si reforzando los niveles de la enzima Pin1, el inicio de Alzheimer podría ser prevenido.

Según Lo predicho, los investigadores encontrado en ambas variedades de células humanas y en ratones que cuando Pin1 estaba normalmente presente, las proteínas del tau degradaron fácilmente; cuando la enzima fue quitada, las proteínas del tau se estabilizaron y no pudieron analizar. El ratón Subsiguiente experimenta en qué Pin1 overexpressed moderado en neuronas 10 días después de que el nacimiento encontró otra vez que la proteína del tau degradó mucho más rápidamente que él hizo en ratones normales del mando.

Pero, cuando los científicos después continuaron cruzar dos modelos separados del ratón - los que overexpressed los modelos de la enzima Pin1 y del ratón de la Enfermedad de Alzheimer - hicieron un descubrimiento asombrosamente: No sólo exacto el mismo énfasis excesivo Pin1 no suprimió estabilidad del tau, exacerbó real la patología y el neurodegeneration del tau entre los ratones overexpressing el mutante del tau de P301L.

Los “ratones Transgénicos overexpressing el salvaje-tipo humano tau o los mutantes del tau se han utilizado típicamente como modelos de Alzheimer,” explica el Lu, agregando que los ratones de P301L-tau-mutant- son extensamente preferido debido a su patología robusta y al neurodegeneration del tau. Sin Embargo, puesto que no se encuentra ningunas mutaciones del tau en casos de Enfermedad de Alzheimer, sigue siendo no entendible en cuanto a cómo los ratones apropiados del mutante del tau están real como modelo de un Alzheimer.

“La significación de nuestras conclusión es doble,” él observa. “Primero, hemos establecido una prueba del concepto que la actividad que refuerza Pin1 puede ofrecer a una nueva idea para prevenir o aún tratar la patología y el neurodegeneration del tau en Enfermedad de Alzheimer.

“Y, el segundo, dado que no se encuentra ninguna mutación del tau en los pacientes de Alzheimer, esta investigación sugiere que fuera prudente no utilizar el tau de P301L como modelo de la Enfermedad de Alzheimer, especialmente al revisar y probando las drogas, como puede producir efectos diametralmente opuestos. Por Lo Tanto, es crítico utilizar los modelos animales apropiados para estudiar desordenes neurodegenerative tau-relacionados distintos y desarrollar las terapias enfermedad-específicas para estas enfermedades devastadoras.”

http://www.bidmc.harvard.edu/