Les scientifiques déterminent les structures moléculaires des protéines bactériennes de AlkB et sa protéine humaine correspondante, ABH2

Une équipe de scientifiques de l'Université de Chicago a montré comment deux protéines localiser et réparent endommagé matériel génétique à l'intérieur des cellules.

Une protéine détecte et la réparation des dommages dans les cellules malignes qui pourraient découler d'un certain type de traitement du cancer. Dans un article publié dans le numéro du 24 avril de la revue Nature, l'équipe a soulevé la possibilité de concevoir une molécule qui pourrait interférer avec le processus de réparation, rendre la plus efficace de traitement du cancer.

Chuan He, Professeur Assistant en chimie, a dirigé l'équipe. Ses co-auteurs incluent Phoebe Rice, professeur agrégé en biochimie et biologie moléculaire à l'Université de Chicago et cinq chercheurs de son laboratoire: Cai-Guang Yang, Chengqi Yi, Erica Duguid, Christopher Sullivan et Xing Jian. Leur travail a été soutenu par les National Institutes of Health, la Fondation W.M. Keck et Arnold et Mabel Beckman Foundation.

Dans leur document de Nature, les scientifiques ont déterminé, pour la première fois, structures cristallines (montrant le cadre tridimensionnel des atomes) de deux protéines connexes de réparation de l'ADN liés à l'ADN double brin : une protéine bactérienne appelé AlkB et une protéine humaine correspondante, ABH2. Les scientifiques avaient cherche les structures de ces protéines afin de mieux comprendre comment ils effectuent leur rôle clé dans la réparation d'ADN.

La protéine bactérienne peut se lier à soit simple ou double-brin ADN. Les brins se séparent au cours du processus de réplication, mais les protéines bactériennes évite ce dernier. « C'est très bizarre, parce que préfèrent les plupart autres protéines de réparation de l'ADN double brin », dit-il. La protéine AlkB évite d'ADN double brin parce qu'il lie prend plus d'énergie.

« L'ADN double-brin est rigide. Simple brin est très flexible », explique-t-il. « Vous pouvez provoquer toutes sortes de distorsion en simple brin sans payer beaucoup peine énergique. »

Nombreux laboratoires ont tenté en vain de résoudre la structure de la protéine bactérienne avec l'ADN double brin. Ils n'ont pas parce que cette famille de protéines lie ADN faiblement, dont les feuilles de l'application de méthodes cristallographiques traditionnelles, dit-il. Son équipe a renforcé le complexe par l'ADN à la protéine de réticulation.

Les structures cristallines précédente de cette protéine inclus uniquement un segment très court, simple brin d'ADN et n'ont pas révélé tous ses interactions avec les plus grands, plus biologiquement pertinentes des brins d'ADN.

« La technique qu'ils ont utilisé à produire ces cristaux est très intelligente, », a déclaré le riz, qui a servi comme cristallographe de l'équipe. « C'est une application de nice de la chimie à la résolution de questions importantes en biologie.

« ADN double-brin sachant quels morceaux de l'enzyme est importants pour l'interaction avec et les morceaux est manquantes quand elle préférerait un seul brin va nous aider à prédire les fonctions des protéines reliées, riz a.

Il dit: « nous allons maintenant appliquer cette même stratégie à toutes sortes d'autres complexes de protéines-ADN. »

Les protéines AlkB et ABH2 réparent les dommages de l'alkylation à l'ADN, y compris les dommages causés par les alkylants des traitements contre le cancer. Alkylation est l'ajout de certains groupes chimiques à l'ADN et est particulièrement préjudiciable à la croissance rapide des cellules comme cancéreuses.

Un développement inattendu, l'an dernier, une équipe de chercheurs européens a publié des études qui ont identifié un gène de l'obésité chez les humains qui appartient à la famille des protéines de AlkB. Un défaut de ce gène, AFP, est associé à un gain de poids de près de sept livres.

« C'est surprenant et passionnant de voir que la fonction déméthylation est liée à l'obésité », dit-il. « Méthylation est un type d'alkylation qui est utilisée pour réguler l'expression des gènes. » Un de ses objectifs pour l'avenir consiste à déterminer la fonction de la protéine de la FTO.

Parmi leurs nombreuses fonctions, protéines contrôlent les réactions chimiques dans la cellule en tournant et les gènes. « Cette famille de protéines pourrait utiliser déméthylation comme un signal pour réglementer l'activation génique, », a-t-il dit. « Mais ce type de déméthylation par AlkB et AFP n'a jamais été lié à l'activation génique dans le passé. »

Il supervise une équipe de recherche d'environ 20 étudiants et de chercheurs postdoctoraux, qui occupe près de la moitié d'une aile au troisième étage du Centre Gordon pour intégrative de la Science. L'équipe recueille la plupart de ses données au Advanced Photon Source du ministère de l'énergie Argonne National Laboratory.

Au cours de nombreuses visites de collecte de données à Argonne, il est l'équipe est devenue clairvoyant avec les scientifiques affectés à de ce laboratoire Centre de biologie structurale et BioCARS (Center for Advanced des Sources de rayonnement). « Après qu'ils ont appris de ce travail, ils ont fourni quelques idées nouvelles qui nous allons collaborer sur, » dit-il.

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