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Un agent amélioré de thérapie génique d'université de la Floride

Remonter un acide aminé sur la surface d'un virus qui shepherds les gènes correctifs dans des cellules pourrait être les scientifiques de découverte ont dû effectuer à thérapie génique plus d'alternative viable pour traiter des maladies génétiques telles que l'hémophilie, l'université des chercheurs de la Floride indiquent.

Enregistrant dans les démarches de tourillon de l'académie nationale des sciences (19 mai), les généticiens d'uF disent qu'ils ont développé une version neuve du virus adeno-associé utilisé dans la thérapie génique qui fonctionne environ 30 fois plus efficacement chez les souris que les scientifiques de vecteurs comptent actuel en circuit.

La découverte pourrait être la solution à un problème qui a infesté des chercheurs et des médecins employant AAV comme vecteur de thérapie génique - à la façon administrer assez du virus gène-toting pour fournir un avantage thérapeutique sans déclencher une attaque à partir du système immunitaire de l'organisme, dit Arun Srivastava, Ph.D., professeur de George H. Kitzman de génétique et responsable du traitement cellulaire et moléculaire dans l'université d'uF du service de pédiatrie de médicament.

AAV est considéré idéal pour la thérapie génique parce qu'il possède la capacité virale d'infecter des cellules pourtant ne mène pas à la maladie. Mais les scientifiques ont découvert qu'ils ont dû administrer des trillions des particules d'AAV pour que le gène correctif prenne racine à un noyau des cellules et pour commence à travailler.

« A basé sur nos études et ceux d'autres, on l'apparaît clairement que la raison que vous avez besoin est tellement parce qu'environ la moitié des particules d'AAV coincez-vous dans le cytoplasme, » a dit Srivastava, l'auteur supérieur de l'étude et un membre de l'institut de génétique d'uF. « Il n'obtient pas au noyau très efficacement. La raison de celle est évidente. AAV est vu par le fuselage pendant qu'une protéine et lui de envahissement essaye de le bloquer. »

Le fuselage étiquette de manière erronée beaucoup de particules d'AAV comme protéines de camelote et les envoie dans des protéasomes appelés de poubelles cellulaires, où elles sont détruites, Srivastava a dit. Et un acide aminé particulier, tyrosine, est de blâmer.

La tyrosine a en tant qu'élément de son renivellement par groupe de molécules appelées un groupe d'hydroxyle, qui attire des phosphates dans la cellule. Quand un phosphate grippe au groupe d'hydroxyle, il envoie un signe au protéasome - l'équivalent cellulaire d'enlever les déchets à la bordure de trottoir.

Ainsi Srivastava et son université d'uF des collègues de médicament ont décidé de vérifier ce qui se produirait si elles prenaient le phosphate hors de l'équation.

Pour faire cela, les chercheurs ont remplacé la tyrosine par un autre acide aminé, phénylalanine. Les deux acides aminés sont identiques excepté une chose - la phénylalanine manque de la pièce qui attire le phosphate.

« Nous n'avons changé rien excepté l'acide aminé qui ne permet pas à la phosphorylation de se produire, » il avons dit. « Elle était très simple. Vous pouvez acheter un nécessaire d'une compagnie et pouvez subir une mutation n'importe quel acide aminé que vous voulez. »

La tyrosine est trouvée à sept endroits sur la surface d'AAV, Srivastava a dit. Les scientifiques ont produit sept vecteurs neufs, remontant une tyrosine différente dans chacun et insérant dans eux le gène qui déclenche la production des patients du facteur IX. de protéine de caillots sanguins présentant l'hémophilie B, une forme courante de la maladie, ne produisent pas naturellement cette protéine.

Dans les prélèvements de tissu et chez les souris, tous les vecteurs neufs ont fonctionné mieux qu'une version utilisée généralement d'AAV. Une des versions en particulier a fonctionné 11 fois mieux dans les prélèvements de tissu après 48 heures. Chez les souris, les résultats étaient staggering. Pendant deux semaines après que les souris ont été injectées avec le gène correctif, un des combos neufs d'AAV-gène fonctionnait 29 fois mieux que le vecteur normal était à comporter le gène neuf dans des cellules, à une dose inférieure de 10 fois.

« Nous avons été très étonnés, » Srivastava a dit. « Il est étonnant pour penser que cela le changement d'un acide aminé pourrait produire ces résultats.

« Maintenant le virus évite réellement complet d'être phosphorylé, ainsi il ne devient pas dégradé et il entre dans le noyau, et nous obtenons les niveaux thérapeutiques des protéines. Nous pouvons produire des niveaux thérapeutiques du facteur IX. »

Les chercheurs produisent les vecteurs neufs complémentaires basés sur ce concept, dans le but de produire ce que Srivastava appelle « un vecteur parfait » qui manque de chacune des sept tyrosines phosphate-attirantes. Ils teaming également avec l'université des chercheurs de la Caroline du Nord pour vérifier les vecteurs chez les crabots avec l'hémophilie. Si ces études sont couronnées de succès, le vecteur pourrait être employé dans des essais de thérapie génique humains.

En plus d'être plus efficace, la version neuve d'AAV pourrait également s'avérer plus économique, Srivastava a dit. Les essais de thérapie génique actuels sont chers parce que les scientifiques doivent administrer tellement du vecteur contenant le gène thérapeutique pour voir des résultats. Utilisant le vecteur neuf, les scientifiques pourraient potentiellement écailler de nouveau à l'emploi aussi peu que 100 milliards de particules au lieu de 10 trillions, Srivastava a dit.

« Je pense que c'est un pas en avant très prometteur, » a indiqué John Engelhardt, Ph.D., le directeur de l'université du centre de l'Iowa pour la thérapie génique, qui n'était pas impliquée avec l'étude mais planification également pour employer le vecteur UF-établi dans la recherche prochaine. « D'un point de vue biologique fondamental, ceci explique notre compréhension de la façon dont le virus agit dans la cellule. Plus que nous comprenons, plus mieux nous allons être aux virus de bureau d'études pour l'usage chez l'homme. »