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Um agente melhorado da terapia genética da universidade de Florida

Substituir um ácido aminado na superfície de um vírus que shepherds genes correctivos em pilhas poderia ser os cientistas da descoberta tem necessário para fazer a terapia genética uma opção mais viável para tratar doenças genéticas tais como a hemofilia, a universidade de pesquisadores de Florida diz.

Relatando nas continuações do jornal da Academia Nacional das Ciências (19 de maio), os geneticista do F dizem que desenvolveram uma versão nova do vírus adeno-associado usado na terapia genética que trabalha aproximadamente 30 vezes mais eficientemente nos ratos do que os cientistas dos vectores confiam actualmente sobre.

A descoberta poderia ser a solução a um problema que flagelasse pesquisadores e doutores que usam AAV como um vector da terapia genética - a como administrar bastante do vírus gene-toting para render um benefício terapêutico sem provocar um ataque do sistema imunitário do corpo, diz Arun Srivastava, Ph.D., professor de George H. Kitzman da genética e chefe da terapia celular e molecular na faculdade do F do departamento da medicina da pediatria.

AAV é considerado ideal para a terapia genética porque possui a capacidade viral para contaminar pilhas contudo não conduz à doença. Mas os cientistas descobriram que tiveram que administrar trilhões de partículas de AAV para que o gene correctivo tome a raiz em um núcleo de pilha e comece a trabalhar.

“Baseou em nossos estudos e aqueles de outro, torna-se claro que a razão que você precisa é tanto porque sobre a metade das partículas de AAV obtenha colado no citoplasma,” disse Srivastava, o autor superior do estudo e um membro do instituto da genética do F. “Não obtem ao núcleo muito eficientemente. A razão para aquela é óbvia. AAV está visto pelo corpo enquanto uma proteína e de invasão tentam o obstruir.”

O corpo etiqueta equivocadamente muitas partículas de AAV como proteínas da sucata e envia-as nos baldes do lixo celulares chamados os proteasomes, onde são destruídas, Srivastava disse. E um ácido aminado particular, tirosina, é responsabilizar.

A tirosina tem como parte de sua composição um o grupo de moléculas chamadas um grupo de hidróxilo, que atraia fosfatos na pilha. Quando um fosfato liga ao grupo de hidróxilo, envia um sinal ao proteasome - o equivalente celular de remover o lixo ao freio.

Assim Srivastava e sua faculdade do F de colegas da medicina decidiram testar o que aconteceria se tomou o fosfato fora da equação.

Para fazer aquele, os pesquisadores substituíram a tirosina com um outro ácido aminado, phenylalanine. Os dois ácidos aminados são idênticos à exceção de uma coisa - o phenylalanine falta a peça que atrai o fosfato.

“Nós não mudamos qualquer coisa exceto o ácido aminado que não permite que a fosforilação ocorra,” ele dissemos. “Era muito simples. Você pode comprar um jogo de uma empresa e pode transformar todo o ácido aminado que você quiser.”

A tirosina é encontrada em sete pontos na superfície de AAV, Srivastava disse. Os cientistas criaram sete vectores novos, substituindo uma tirosina diferente em cada um e introduzindo neles o gene que provoca a produção dos pacientes decoagulação do factor IX. da proteína com hemofilia B, um formulário comum da doença, não produz naturalmente esta proteína.

Em amostras de tecido e nos ratos, todos os vectores novos trabalharam melhor do que uma versão de uso geral de AAV. Uma das versões trabalhou em particular 11 vezes melhor em amostras de tecido após 48 horas. Nos ratos, os resultados eram staggering. Duas semanas depois que os ratos foram injectados com o gene correctivo, um dos combos novos do AAV-gene trabalhava 29 vezes melhor do que o vector padrão estava em incorporar o gene novo em pilhas, no abaixa 10 vezes a dose.

“Nós fomos surpreendidos muito,” Srivastava disse. “É surpreendente pensar que isso mudar um ácido aminado poderia produzir estes resultados.

“Agora o vírus evita realmente completamente ser phosphorylated, assim que não se torna degradado e entra no núcleo, e nós obtemos níveis terapêuticos de proteínas. Nós podemos gerar níveis terapêuticos do factor IX.”

Os pesquisadores estão criando os vectores novos adicionais baseados neste conceito, com o objectivo de criar o que Srivastava chama “um vector perfeito” que falte todas as sete tirosinas deatracção. Igualmente teaming com a universidade de pesquisadores de North Carolina para testar os vectores nos cães com hemofilia. Se estes estudos são bem sucedidos, o vector poderia ser usado em experimentações humanas da terapia genética.

Além do que ser mais eficiente, a versão nova de AAV poderia igualmente provar ser mais econômica, Srivastava disse. As experimentações actuais da terapia genética são caras porque os cientistas devem administrar tanto do vector que contem o gene terapêutico para ver resultados. Usando o vector novo, os cientistas poderiam potencial escalar de volta à utilização tão pouco quanto 100 bilhão partículas em vez 10 do trilhão, Srivastava disse.

“Eu penso que esta é uma etapa muito prometedora para a frente,” disse John Engelhardt, Ph.D., o director da universidade do centro de Iowa para a terapia genética, que não foi envolvida com o estudo mas igualmente planeia-o usar o vector F-revelado na próximo pesquisa. “De um ponto de vista biológico básico, este esclarece nossa compreensão de como o vírus actua na pilha. O mais que nós compreendemos, melhor nós estamos indo estar em vírus da engenharia para o uso nos seres humanos.”