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Un agente perfeccionado de la terapia génica de la universidad de la Florida

Reemplazar un aminoácido en la superficie de un virus que shepherds genes correctivos en las células podría ser los científicos de la ruptura ha necesitado hacer terapia génica una opción más viable para tratar enfermedades genéticas tales como hemofilia, la universidad de los investigadores de la Florida dice.

Denunciando en los procedimientos del gorrón de la National Academy of Sciences (19 de mayo), los genetistas del uF dicen que han desarrollado una nueva versión del virus adeno-asociado usado en la terapia génica que trabaja cerca de 30 veces más eficientemente en ratones que confían los científicos de los vectores actualmente conectado.

El descubrimiento podría ser la solución a un problema que ha plagado investigadores y a los doctores que usaban AAV como vector de la terapia génica - a cómo administrar suficiente del virus gen-toting para rendir una ventaja terapéutica sin accionar un ataque del sistema inmune de la carrocería, dice Arun Srivastava, Ph.D., el profesor de George H. Kitzman de la genética y el jefe de terapia celular y molecular en la universidad del uF del departamento del remedio de la pediatría.

AAV se considera ideal para la terapia génica porque posee la capacidad viral de infectar las células con todo no lleva a la enfermedad. Pero los científicos descubrieron que tuvieron que administrar trillones de las partículas de AAV para que el gen correctivo tome la raíz en un núcleo de célula y comience a trabajar.

“Basó en nuestros estudios y los de otros, se pone de manifiesto que la razón que usted necesita tanto está porque sobre mitad de las partículas de AAV consiga adherido en el citoplasma,” dijo Srivastava, el autor mayor del estudio y a una pieza del instituto de la genética del uF. “No consigue al núcleo muy eficientemente. La razón de ésa es obvia. AAV es visto por la carrocería mientras que una proteína y ella invasoras intenta cegarla.”

La carrocería marca equivocadamente muchas partículas de AAV con etiqueta como proteínas de los desperdicios y las envía en los botes de basura celulares llamados los proteasomes, donde se destruyen, Srivastava dijo. Y un aminoácido determinado, tirosina, es culpar.

La tirosina tiene como parte de su maquillaje a grupo de moléculas llamadas un grupo de oxhidrilo, que atrae los fosfatos en la célula. Cuando un fosfato ata al grupo de oxhidrilo, envía una señal al proteasome - el equivalente celular de llevar la basura fuera el encintado.

Tan Srivastava y su universidad del uF de los colegas del remedio decidían a probar qué suceso si él sacó el fosfato de la ecuación.

Para hacer eso, los investigadores reemplazaron la tirosina por otro aminoácido, fenilalanina. Los dos aminoácidos son idénticos a excepción de una cosa - la fenilalanina falta la pieza que atrae el fosfato.

“No cambiamos cualquier cosa excepto el aminoácido que no permite que ocurra la fosforilación,” él dijimos. “Era muy simple. Usted puede comprar un estuche de una compañía y puede transformar cualquier aminoácido que usted quiera.”

La tirosina se encuentra en siete sitios en la superficie de AAV, Srivastava dijo. Los científicos crearon siete nuevos vectores, reemplazando una diversa tirosina en cada uno e insertando en ellos el gen que acciona la producción de los pacientes del factor IX. de la proteína de la coagulación de la sangre con la hemofilia B, una forma común de la enfermedad, no produce naturalmente esta proteína.

En muestras de tejido y en ratones, todos los nuevos vectores trabajaron mejor que una versión de uso general de AAV. Una de las versiones particularmente trabajó 11 veces mejor en muestras de tejido después de 48 horas. En ratones, los resultados eran staggering. Dos semanas después de que los ratones fueron inyectados con el gen correctivo, uno de los nuevos combos del AAV-gen trabajaba 29 veces mejor que el vector estándar estaba en la incorporación del nuevo gen en las células, en una dosis más inferior de diez veces.

“Muy nos sorprendieron,” Srivastava dijo. “Es asombroso pensar que eso el cambio de un aminoácido podría producir estos resultados.

“Ahora el virus evita real totalmente ser phosphorylated, así que no se degrada y entra el núcleo, y conseguimos niveles terapéuticos de proteínas. Podemos generar niveles terapéuticos del factor IX.”

Los investigadores están creando los nuevos vectores adicionales basados en este concepto, con el objetivo de crear lo que llama Srivastava “un vector perfecto” que falte las siete tirosinas fosfato-que atraen. También están combinando con la universidad de los investigadores de Carolina del Norte para probar los vectores en perros con hemofilia. Si estos estudios son acertados, el vector se podría utilizar en juicios humanas de la terapia génica.

Además de ser más eficiente, la nueva versión de AAV podría también demostrar ser más económica, Srivastava dijo. Las juicios actuales de la terapia génica son costosas porque los científicos deben administrar tanto del vector que contiene el gen terapéutico para ver resultados. Usando el nuevo vector, los científicos podrían potencialmente escalar de nuevo a usar tan poco como 100 mil millones partículas en vez de 10 trillones, Srivastava dijo.

“Pienso que esto es un paso muy prometedor adelante,” dijo a Juan Engelhardt, Ph.D., el director de la universidad del centro de Iowa para la terapia génica, que no estuvo implicada con el estudio pero también proyecta utilizar el vector UF-revelado en la investigación próxima. “De un punto de vista biológico básico, éste clarifica nuestra comprensión de cómo el virus actúa en la célula. Cuanto más que entendemos, mejor vamos a estar en los virus de la ingeniería para el uso en seres humanos.”