Découverte de fonctionnement neuf pour une vieille enzyme dans le sialidosis

Le manque d'une protéine unique a habituellement pensé à comme une enzyme banale que les aides pour des molécules en cellules fait réutiliser à un incurable et souvent à une maladie mortelle des enfants, selon des chercheurs d'hôpital des recherches des enfants de St Judas.

Les enfants avec cette maladie, sialidosis appelé, souffrent des rates agrandies et développent souvent les problèmes de vision, perte de coordination et grippages, entre d'autres sympt40mes. Les patients meurent généralement dans les années premières de la durée.

Les chercheurs de St Judas ont montré dans des expériences d'éprouvette et des modèles de souris de sialidosis que la perte de la protéine NEU1 déclenche une chute catastrophique des dominos biochimiques qui mène éventuel à la perturbation de la formation normale des globules sanguins matures. Un état sur ce travail apparaît pendant le 8 juillet 2008, édition de la cellule de développement de tourillon.

« La découverte est importante parce qu'elle explique pourquoi les patients avec le sialidosis ont agrandi des rates et propose que les médicaments neufs ou les thérapies géniques qui visent ce problème pourraient être un traitement efficace, » a dit le d'Azzo d'Alessandra, le Ph.D., un membre dans la biologie de Service de Génétique et de cellule tumorale de St Judas et l'auteur supérieur du papier. « Les résultats expliquent également comment la perte de NEU1 peut faire défaillir des greffes de moelle osseuse, et proposent pour cette raison que de tels échecs pourraient également être rectifiés par thérapeutique d'objectif. »

Les chercheurs ont prouvé que les contrôles NEU1 comment les sacs d'enzymes digestives à l'intérieur des globules blancs, neutrophiles et macrophages, rebutent leurs teneurs dans l'environnement de moelle osseuse dans un procédé fortement réglé connu sous le nom d'exocytose lysosomal. Ces sacs d'enzymes, lysosomes appelés, rebutent rarement leur extérieur satisfait de la cellule. Au lieu de cela, ils emploient leurs enzymes à l'intérieur de la cellule pour assimiler les produits plus non nécessaires dans les petits synthons que la cellule peut réutiliser ou disposer.

L'équipe de St Judas a constaté que faute de NEU1, les lysosomes de leucocyte sont plus sujets que des lysosomes normalement pour entrer au bassin et protéger par fusible éventuellement avec la membrane cellulaire et pour renverser par la suite leurs enzymes actives dans l'environnement de moelle osseuse. Ce comportement anormal entrave la capacité des cellules souche hématopoïétiques (HSCs) d'être correctement maintenu dans le créneau d'os. HSCs sont des cellules immatures qui provoquent tous les types de globules dans le fuselage. Les chercheurs ont prouvé que les enzymes relâchées assimilent prématurément une protéine sur les cellules stromales VCAM-1 appelé de moelle osseuse, une molécule que ces cellules emploient pour retenir sur HSCs dans la moelle osseuse.

Déshérité de leur environnement de consolidation normal, le HSCs émigrent hors de la moelle osseuse et dans la rate, se serrant dans l'organe jusqu'à ce qu'il devienne sévèrement agrandi. « Notre travail représente un inattendu et indice important à une des manifestations cliniques importantes de patients de sialidosis, » le d'Azzo a indiqué. « Nous étions étonnés de découvrir qu'une vieille, omniprésente enzyme dans les lysosomes mieux connus pour assimiler les produits de déchets cellulaires joue un tel rôle majeur dans un procédé biologique fondamental qui une fois aggravé contribue aux résultats d'une maladie si terrible chez les enfants. »

Dans une série d'expériences, l'équipe des d'Azzo a découvert que la voie que NEU1 règle le gisement des lysosomes destinés pour l'exocytose lysosomal est en découpant un acide sialique appelé de sucre d'une protéine de structure de la membrane lysosomal, connue sous le nom de LAMP-1. Ils ont constaté que LAMP-1 est impliqué dans l'arrimage des lysosomes à la membrane cellulaire, un préalable à ces organelles au détonateur avec la membrane cellulaire et relâchent leur teneur en dehors de la cellule. Quand NEU1 décolle les acides sialiques hors de LAMP-1, cette protéine est rapidement retournée de sorte que son montant total soit réduit. Moins de LAMP-1 à la membrane lysosomal influence la capacité de lysosomes d'entrer au bassin à la membrane cellulaire et de s'engager dans l'exocytose lysosomal dans l'environnement de moelle osseuse.

« La preuve propose fortement que chez les enfants manquant d'un gène normal pour NEU1, la perturbation de l'environnement de moelle osseuse entraîne l'exode des cellules hématopoïétiques de la moelle /courgette à la rate, » le d'Azzo a dit. « Cela mène au développement des sympt40mes du sialidosis. Bien que nous n'ayons pas un remède pour cette maladie terrible, nous commençons maintenant à recenser des voies alternatives d'améliorer les résultats de la maladie dans les enfants affectés. »

Ces découvertes offrent l'analyse neuve dans pourquoi les greffes de moelle osseuse ne fonctionnent pas chez l'homme qui manquent du gène neu1, d'Azzo ont dit. Les cellules de moelle osseuse transplantées dans des patients devraient normalement autoguider dans le créneau de moelle osseuse et rester là jusqu'à ce qu'elles mûrissent. Mais si l'environnement de moelle osseuse est hostile à cause de la perte de NEU1, les cellules souche données émigrent hors de la moelle /courgette et la greffe défaille.

« La chose passionnante au sujet de ce travail est qu'elle jette la lumière sur deux problèmes majeurs : la cause du sialidosis et la raison de l'échec de greffe de moelle osseuse faute de NEU1, le » d'Azzo a indiqué. « Cette richesse d'information neuve nous donne une meilleure compréhension du fonctionnement physiologique de NEU1, qui semble être beaucoup plus grand qu'a initialement pensé. Ceci illustre le rôle majeur de la recherche fondamentale en effectuant les découvertes qui ont des implications importantes pour des problèmes médicaux. »

D'autres auteurs de cet article incluent Erik Bonten, Diantha van de Viekkert, Huimin HU, Simon Moshiach et Samuel Connell (St Judas) et Gouri Yogalingam (ancien de St Judas).

Ce travail a été supporté par les instituts de la santé nationaux, la fondation d'Assisi de Memphis et ALSAC.