Scoperta di nuova funzione per un vecchio enzima in sialidosis

La mancanza di singola proteina ha pensato solitamente come ad enzima comune che le guide per riciclare le molecole in celle induce ad una malattia incurabile e spesso interna dei bambini, secondo i ricercatori dell'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude.

I bambini con questa malattia, chiamata sialidosis, soffrono dalle milze ingrandette e spesso sviluppano i problemi della visione, perdita di coordinamento e attacchi, tra altri sintomi. I pazienti muoiono generalmente negli anni primissimi di vita.

I ricercatori della st Jude hanno mostrato negli esperimenti della provetta e nei modelli del mouse del sialidosis che la perdita della proteina NEU1 avvia una caduta catastrofica dei domino biochimici che infine piombo a rottura di formazione normale di globuli maturi. Un rapporto su questo lavoro compare nell'emissione dell'8 luglio 2008 della cella inerente allo sviluppo del giornale.

“La scoperta è importante perché spiega perché i pazienti con il sialidosis hanno ingrandetto le milze e suggerisce che le nuove droghe o le terapie geniche che mirano a quel problema potrebbero essere un'efficace terapia,„ ha detto il d'Azzo di Alessandra, il Ph.D., un membro nel dipartimento della st Jude di biologia cellulare del tumore e della genetica e dell'autore senior del documento. “I risultati egualmente spiegano come la perdita di NEU1 può indurre i trapianti del midollo osseo a venire a mancare e quindi suggerisce che tali errori potrebbero anche essere corretti da terapeutica dell'obiettivo.„

I ricercatori hanno indicato che comandi NEU1 come i sacchi degli enzimi digestivi dentro i globuli bianchi, neutrofili e macrofagi, scaricano i loro contenuti nell'ambiente del midollo osseo in un trattamento altamente regolamentato conosciuto come esocitosi lysosomal. Questi sacchi degli enzimi, chiamati lisosomi, scaricano raramente il loro esterno contento della cella. Invece, usano i loro enzimi dentro la cella per digerire i prodotti più non stati necessari nelle piccole particelle elementari che la cella può riutilizzare o disporre.

Il gruppo della st Jude ha trovato che in assenza di NEU1, i lisosomi del globulo bianco sono più inclini del i lisosomi normale mettersi in bacino e finalmente fondere con la membrana cellulare e successivamente rovesciare i loro enzimi attivi nell'ambiente del midollo osseo. Questo comportamento aberrante ostacola la capacità delle cellule staminali ematopoietiche (HSCs) di essere conservato correttamente all'interno del posto adatto dell'osso. HSCs è celle acerbe che provocano tutti i tipi di globuli nell'organismo. I ricercatori hanno indicato che gli enzimi rilasciati prematuramente digeriscono una proteina sulle celle stromal del midollo osseo chiamate VCAM-1, una molecola che queste celle usano per tenere su HSCs nel midollo osseo.

Sfavorito del loro ambiente di consolidazione normale, il HSCs migra dal midollo osseo e nella milza, ammucchiante nell'organo finché non sia ingrandetto severamente. “Il nostro lavoro rappresenta un inatteso e bugna importante ad una delle manifestazioni cliniche prominenti dei pazienti di sialidosis,„ il d'Azzo ha detto. “Siamo stati sorpresi scoprire che un vecchio, enzima onnipresente nei lisosomi meglio conosciuti per la digestione dei residui cellulari svolge così ruolo importante in un trattamento biologico di base che una volta esacerbato contribuisce al risultato di così malattia terribile in bambini.„

In una serie degli esperimenti, il gruppo dei d'Azzo ha scoperto che il modo che NEU1 regolamenta il raggruppamento dei lisosomi destinati per esocitosi lysosomal è tagliando uno zucchero chiamato acido sialico da una proteina strutturale della membrana lysosomal, conosciuta come LAMP-1. Hanno trovato che LAMP-1 è compreso nell'aggancio dei lisosomi alla membrana cellulare, un presupposto per questi organelli al fusibile con la membrana cellulare e rilasciano il loro contento fuori della cella. Quando NEU1 toglie gli acidi sialici LAMP-1, questa proteina è girata rapido in moda da diminuire la sua somma totale. Meno LAMP-1 alla membrana lysosomal influenza la capacità dei lisosomi di mettersi in bacino alla membrana cellulare e di impegnarsi nell'esocitosi lysosomal nell'ambiente del midollo osseo.

“La prova suggerisce forte che in bambini che mancano di un gene normale per NEU1, la rottura dell'ambiente del midollo osseo causi l'esodo delle celle ematopoietiche dal midollo alla milza,„ il d'Azzo ha detto. “Quello piombo allo sviluppo dei sintomi del sialidosis. Sebbene non abbiamo una maturazione per questa malattia terribile, ora stiamo cominciando ad identificare i modi alternativi migliorare il risultato di malattia in bambini commoventi.„

Questi risultati offrono la nuova comprensione in perché i trapianti del midollo osseo non funzionano in esseri umani che mancano del gene neu1, d'Azzo hanno detto. Le celle del midollo osseo trapiantate nei pazienti dovrebbero dirigersi normalmente nel posto adatto del midollo osseo e restare là fino alle maturano. Ma se l'ambiente del midollo osseo è ostile a causa della perdita di NEU1, le cellule staminali donate migrano dal midollo ed il trapianto viene a mancare.

“La cosa emozionante circa questo lavoro è che fa luce su due questioni importanti: la causa del sialidosis e la ragione per l'errore di trapianto del midollo osseo in assenza di NEU1,„ il d'Azzo ha detto. “Questa ricchezza di nuove informazioni ci fa migliore capire della funzione fisiologica di NEU1, che sembra essere molto più vasto di originalmente ha pensato. Ciò illustra il ruolo importante di ricerca di base nella fabbricazione delle scoperte che hanno implicazioni importanti per i problemi di salute.„

Altri autori di questo documento includono Erik Bonten, Diantha van de Viekkert, Huimin Hu, Simon Moshiach e Samuel Connell (st Jude) e Gouri Yogalingam (precedentemente della st Jude).

Questo lavoro è stato supportato dagli istituti della sanità nazionali, dalle fondamenta di Assisi di Memphis e da ALSAC.