Descoberta da função nova para uma enzima velha no sialidosis

A falta de uma única proteína pensou geralmente como de uma enzima do corrida---moinho que as ajudas recicl moléculas nas pilhas fizessem com que a uma doença incurável e frequentemente fatal das crianças, de acordo com investigador do hospital da pesquisa das crianças do St. Jude.

As crianças com esta doença, chamada sialidosis, sofrem dos baços ampliados e desenvolvem frequentemente os problemas da visão, perda de coordenação e apreensões, entre outros sintomas. Os pacientes morrem geralmente dentro dos anos primeiros de vida.

Os investigador do St. Jude mostraram em experiências do tubo de ensaio e em modelos do rato do sialidosis que a perda da proteína NEU1 provoca uma queda catastrófica de dominós bioquímicos que conduza finalmente ao rompimento da formação normal de glóbulos maduros. Um relatório neste trabalho aparece na introdução do 8 de julho de 2008 da pilha desenvolvente do jornal.

“A descoberta é importante porque explica porque os pacientes com sialidosis ampliaram os baços e sugere que as drogas novas ou as terapias genéticas que visam esse problema possam ser uma terapia eficaz,” disse o d'Azzo de Alessandra, Ph.D., um membro no departamento do St. Jude da biologia celular da genética e do tumor e do autor superior do papel. “Os resultados igualmente explicam como a perda de NEU1 pode fazer com que as transplantações da medula falhem, e sugerem conseqüentemente que tais falhas possam igualmente ser corrigidas pela terapêutica do alvo.”

Os pesquisadores mostraram que os controles NEU1 como os sacos de enzimas digestivas dentro dos glóbulos brancos, neutrófilo e macrófagos, descarregam seus índices no ambiente da medula em um processo altamente regulado conhecido como o exocytosis lysosomal. Estes sacos das enzimas, chamados lisosomas, descarregam raramente sua parte externa satisfeita da pilha. Em lugar de, usam suas enzimas dentro da pilha para digerir já não produtos necessários nos blocos de apartamentos pequenos que a pilha pode reúso ou dispr.

A equipe do St. Jude encontrou que na ausência de NEU1, os lisosomas da pilha branca são mais propensos do que lisosomas o normais entrar e fundir eventualmente com a membrana de pilha e derramar subseqüentemente suas enzimas activas no ambiente da medula. Este comportamento aberrante impede da capacidade de células estaminais hematopoietic (HSCs) para ser retido correctamente dentro da ameia do osso. HSCs é as pilhas imaturas que causam todos os tipos de glóbulos no corpo. Os pesquisadores mostraram que as enzimas liberadas digerem prematuramente uma proteína nas pilhas stromal da medula chamadas VCAM-1, uma molécula que estas pilhas se usassem para sustentar HSCs na medula.

Destituído de seu ambiente de consolidação normal, o HSCs migra fora da medula e no baço, aglomerando-se no órgão até que se torne ampliado severamente. “Nosso trabalho representa um inesperado e indício importante a uma das manifestações clínicas proeminentes de pacientes do sialidosis,” o d'Azzo disse. “Nós fomos surpreendidos descobrir que uma enzima velha, ubíquo nos lisosomas melhora - sabido para digerir jogos celulares dos restos da produção um papel tão importante em um processo biológico básico que quando agravado contribuísse ao resultado de uma doença tão terrível nas crianças.”

Em uma série de experiências, a equipe dos d'Azzo descobriu que a maneira que NEU1 regula a associação dos lisosomas destinados para o exocytosis lysosomal é eliminando um açúcar chamado ácido sialic de uma proteína estrutural da membrana lysosomal, conhecida como LAMP-1. Encontraram que LAMP-1 está envolvido no embarcadouro dos lisosomas na membrana de pilha, uma condição prévia para estes organelles ao fusível com a membrana de pilha e liberam seu índice fora da pilha. Quando NEU1 descasca os ácidos sialic fora de LAMP-1, esta proteína está virada ràpida de modo que sua quantidade total seja reduzida. Menos LAMP-1 na membrana lysosomal influencia a capacidade de lisosomas entrar na membrana de pilha e contratar no exocytosis lysosomal no ambiente da medula.

“A evidência sugere fortemente que nas crianças que faltam um gene normal para NEU1, o rompimento do ambiente da medula cause o êxodo de pilhas hematopoietic da abóbora ao baço,” o d'Azzo disse. “Isso conduz à revelação dos sintomas do sialidosis. Embora nós não tenhamos uma cura para esta doença terrível, nós estamos começando agora a identificar maneiras alternativas de melhorar o resultado da doença em crianças afetadas.”

Estes resultados oferecem a introspecção nova em porque as transplantações da medula não trabalham nos seres humanos que faltam o gene neu1, d'Azzo disseram. As pilhas da medula transplantadas em pacientes devem normalmente dirigir na ameia da medula e para ficar lá até amadurecem-se. Mas se o ambiente da medula é hostil devido à perda de NEU1, as células estaminais doadas migram fora da abóbora e a transplantação falha.

“A coisa emocionante sobre este trabalho é que derrama a luz em dois temas importantes: a causa do sialidosis e a razão para a falha da transplantação da medula na ausência de NEU1, o” d'Azzo disse. “Esta riqueza da informação nova dá-nos uma compreensão melhor da função fisiológico de NEU1, que parece ser muito mais largo do que pensou originalmente. Isto ilustra o papel importante da investigação básica em fazer as descobertas que têm implicações principais para problemas médicos.”

Outros autores deste papel incluem Erik Bonten, Diantha camionete de Viekkert, Huimin Hu, Simon Moshiach e Samuel Connell (St. Jude) e Gouri Yogalingam (anteriormente de St. Jude).

Este trabalho foi apoiado pelos institutos de saúde nacionais, pela fundação de Assisi de Memphis e por ALSAC.