Descubrimiento de la nueva función para una enzima vieja en sialidosis

La falta de una única proteína pensó generalmente en como enzima triturada que las ayudas para reciclar las moléculas en células hacen a enfermedad incurable y a menudo fatal de niños, según investigadores del hospital de la investigación de los niños del St. Jude.

Los niños con esta enfermedad, llamada sialidosis, sufren de bazos aumentados y desarrollan a menudo los problemas de la visión, baja de la coordinación y capturas, entre otros síntomas. Los pacientes mueren generalmente dentro de los primeros años de vida.

Los investigadores del St. Jude mostraron en experimentos del tubo de ensayo y los modelos del ratón del sialidosis que la baja de la proteína NEU1 acciona caer catastrófica de dominós bioquímicos que lleve final a la desorganización de la formación normal de glóbulos maduros. Un parte sobre este trabajo aparece en la aplicación del 8 de julio de 2008 la célula de desarrollo del gorrón.

“El descubrimiento es importante porque explica porqué los pacientes con sialidosis han aumentado bazos y sugiere que las nuevas drogas o las terapias génicas que apuntan ese problema pudieran ser una terapia efectiva,” dijo el d'Azzo de Alejandra, Ph.D., pieza en el departamento del St. Jude de la biología celular de la genética y del tumor y del autor mayor del papel. “Los resultados también explican cómo la baja de NEU1 puede hacer trasplantes de la médula fallar, y por lo tanto sugieren que tales fallas se pudieran también corregir por terapéutica del objetivo.”

Los investigadores mostraron que los mandos NEU1 cómo los bolsos de enzimas digestivas dentro de los glóbulos blancos, neutrófilos y macrófagos, descargan sus contenidos en el ambiente de la médula en un proceso altamente regulado conocido como exocitosis lysosomal. Estos bolsos de enzimas, llamados los lisosomas, descargan raramente su exterior contento de la célula. En lugar, utilizan sus enzimas dentro de la célula para digerir productos no más necesarios en los pequeños bloques huecos que la célula puede reutilizar o disponer.

Las personas del St. Jude encontraron que en ausencia de NEU1, los lisosomas de la célula blanca son más propensos de los lisosomas normales atracar y fundir eventual con la membrana celular y derramar posteriormente sus enzimas activas en el ambiente de la médula. Este comportamiento aberrante obstaculiza la capacidad de células madres hematopoyéticas (HSCs) de ser conservado correctamente dentro del lugar del hueso. HSCs es las células no maduras que dan lugar a todos los tipos de glóbulos en la carrocería. Los investigadores mostraron que las enzimas liberadas digieren prematuramente una proteína en las células stromal de la médula llamadas VCAM-1, una molécula que estas células utilizan para sostener sobre HSCs en la médula.

Privado de su ambiente de consolidación normal, el HSCs emigra de la médula y en el bazo, apretando en el órgano hasta que se aumente seriamente. “Nuestro trabajo representa un inesperado y pista importante a una de las manifestaciones clínicas prominentes de los pacientes del sialidosis,” el d'Azzo dijo. “Nos sorprendieron descubrir que una enzima vieja, ubicua en los lisosomas más conocidos para digerir residuos celulares desempeña un papel tan importante en un proceso biológico básico que cuando está exacerbado contribuya al resultado de una enfermedad tan terrible en niños.”

En una serie de experimentos, las personas de los d'Azzo descubrieron que la manera que NEU1 regula el centro común de los lisosomas destinados para la exocitosis lysosomal está cortando un azúcar llamado ácido siálico de una proteína estructural de la membrana lysosomal, conocida como LAMP-1. Encontraron que LAMP-1 está implicado en el muelle de lisosomas en la membrana celular, un requisito previo para estos organelos al fusible con la membrana celular y liberan su contenido fuera de la célula. Cuando NEU1 estropea los ácidos siálicos de LAMP-1, esta proteína se vuelca rápidamente para reducir su cantidad total. Menos LAMP-1 en la membrana lysosomal influencia la capacidad de lisosomas de atracar en la membrana celular y de empeñar a exocitosis lysosomal en el ambiente de la médula.

“Las pruebas sugieren fuertemente que en los niños que faltan un gen normal para NEU1, la desorganización del ambiente de la médula cause el éxodo de células hematopoyéticas del tuétano al bazo,” d'Azzo dijeron. “Eso lleva al revelado de los síntomas del sialidosis. Aunque no tengamos una vulcanización para esta enfermedad terrible, ahora estamos comenzando a determinar maneras alternativas de perfeccionar el resultado de la enfermedad en niños afectados.”

Estas conclusión ofrecen nuevo discernimiento en porqué los trasplantes de la médula no trabajan en los seres humanos que faltan el gen neu1, d'Azzo dijeron. Las células de la médula trasplantadas en pacientes deben dirigirse normalmente en el lugar de la médula y tirante allí hasta ellas se maduran. Pero si el ambiente de la médula es hostil debido a la baja de NEU1, las células madres donadas emigran del tuétano y el trasplante falla.

“La cosa emocionante sobre este trabajo es que vierte la luz en dos temas importantes: la causa del sialidosis y la razón de la falla del trasplante de la médula en ausencia de NEU1, el” d'Azzo dijo. “Esta riqueza de la nueva información nos da una mejor comprensión de la función fisiológica de NEU1, que aparece ser mucho más amplio que pensó originalmente. Esto ilustra el papel importante de la investigación básica en la fabricación de los descubrimientos que tienen implicaciones importantes para los problemas médicos.”

Otros autores de este papel incluyen a Erik Bonten, Diantha van de Viekkert, Huimin Hu, Simon Moshiach y Samuel Connell (St. Jude) y Gouri Yogalingam (antes de St. Jude).

Este trabajo fue soportado por los institutos de la salud nacionales, el asiento de Assisi de Memphis y ALSAC.