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Les Nanomaterials introduisent aux stratégies neuves pour bloquer la métastase

Une stratégie neuve de demande de règlement utilisant les nanoparticles visés pour bloquer la métastase avec des médicaments anticancéreux mène à de bons résultats utilisant des doses sensiblement inférieures de chimiothérapie toxique, avec moins de dégât indirect au tissu environnant, selon une équipe de recherche de collaboration au Centre de la Nanotechnologie pour la Demande De Règlement, la Compréhension, et la Surveillance du Cancer à l'Université de Californie, San Diego. En concevant ce système, les chercheurs, aboutis par David Cheresh, Ph.D., ont recensé ce qui peut devenir une méthode générique pour l'usage de la nanotechnologie pour viser la métastase.

Dans une étude à publier en ligne avant la publication d'impression dans les Démarches de l'Académie Nationale des Sciences, les chercheurs enregistrent que le nanoparticle lipide-basé transportant une charge de doxorubicine, une substance chimiothérapeutique très utilisée, autoguide dedans sur une intégrine appelée áíâ3 de repère de protéine, qui est trouvée sur la surface de certains vaisseaux sanguins de tumeur. Cette intégrine, qui grippe fortement à une molécule de désignation d'objectifs connue sous le nom de RGD, est associée avec le développement des vaisseaux sanguins neufs nécessaires pour la croissance tumorale et la métastase.

L'équipe a constaté que la combinaison RGD-visée de nanoparticle-doxorubicine n'a pas eu beaucoup d'incidence sur des tumeurs primaires. Étonnant, cependant, cette formulation a arrêté les cancers pancréatiques et de rein de métastaser dans tous les fuselages des souris. Les chercheurs ont prouvé que grand une dose réduite de chimiothérapie peut réaliser l'effet souhaité parce que le médicament vise sélecteur les vaisseaux sanguins particuliers qui alimentent la lésion cancéreuse et détruit la lésion sans tissu environnant de destruction. 

« Nous pouvions déterminer l'effet anticancéreux désiré tout en livrant le médicament aux niveaux 15 fois ci-dessous ce qui est nécessaire quand le médicament est utilisé systémiquement, » a dit Cheresh.  « Bien plus intéressant est que les lésions métastatiques étaient plus sensibles à ce traitement que la tumeur primaire.

La « Doxorubicine est connue pour être un médicament anticancéreux pertinent, mais a été difficile de donner à des patients une dose adéquate sans effets secondaires négatifs, » Cheresh a dit.  « Cette stratégie neuve représente la première fois que nous avons vu une telle incidence sur l'accroissement métastatique, et il faisait sans dégât indirect de la perte de poids ou d'autres signes extérieurs de toxicité dans le patient. »

La métastase de Cancer est traditionnellement beaucoup plus difficile à traiter que la tumeur primaire, et est ce qui mène habituellement à la mort du patient.  Puisque la métastase est plus dépendante sur l'accroissement neuf de vaisseau sanguin, ou l'angiogenèse, que des tumeurs déterminées sont, Cheresh a théorisé cela qui vise le médicament anticancéreux aux sites de l'accroissement neuf de vaisseau sanguin exerce un effet préférentiel sur des lésions métastatiques.

« Les traitements du cancer Traditionnels sont souvent limités, ou ineffectif au fil du temps parce que les effets secondaires toxiques limitent la dose que nous pouvons en toute sécurité fournir au patient, » a dit Cheresh.  « Ce système de distribution neuf de médicament offre une avance importante en traitant la maladie métastatique. »

Dans un deuxième papier, les chercheurs à la Faculté de Médecine de Harvard rendent compte de leur développement du premier inhibiteur oral et à large spectre d'angiogenèse. Cet inhibiteur, particulièrement préparé utilisant des nanoparticles pour améliorer la manipulation du fuselage de l'ingrédient actif, a donné des résultats prometteurs en bloquant la métastase et en détruisant des tumeurs dans des modèles animaux de cancer humain. Les données des études d'initiale utilisant cette formulation de médicament, que les chercheurs ont nommée Lodamin, apparaissent en Biotechnologie de Nature de tourillon.

En plus de l'activité de Lodamin comme agent d'antiangiogenesis, cette formulation de médicament de nanoparticulate semble être la caractéristique non-toxique-un qui, combinée avec la capacité du médicament d'être pris oralement, suggère qu'il puisse être utile comme traitement préventif pour des patients au risque fort pour le cancer ou en tant que traitement continuel de maintenance pour un grand choix de cancers. Le traitement de Maintenance avec du ce médicament peut empêcher des tumeurs de former ou de se reproduire en bloquant l'accroissement des vaisseaux sanguins pour les alimenter. Lodamin peut également être utile dans d'autres maladies, telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge et l'arthrite, qui comportent l'accroissement anormal de vaisseau sanguin.

Développé par Ofra Benny, Ph.D., de Faculté de Médecine de Harvard et d'Hôpital pour Enfants à Boston, en collaboration avec le défunt Judah Folkman, M.D., Lodamin est une reformulation à émission lente nouvelle de TNP-470, un médicament s'est développé il y a presque deux décennies par Donald Ingber, M.D., Ph.D., puis un camarade dans le laboratoire de Folkman et maintenant un membre de la faculté à la Faculté de Médecine de Harvard. Dans les tests cliniques, TNP-470 a supprimé étonnant une large gamme de cancers, y compris des cancers métastatiques, et a produit quelques rémissions complètes. Des Essais ont été suspendus pendant les années 1990 à cause des effets secondaires neurologiques qui se sont de temps en temps produits aux doses élevées, mais ils demeurent l'un des inhibiteurs d'angiogenèse de grand-spectre connus.

Les Tests dans des modèles de souris de cancer humain prouvent que Lodamin semble maintenir le pouvoir de TNP-470 et le spectre grand de l'activité, mais sans le neurotoxicity détectable et grand la disponibilité orale améliorée. Bien Qu'un certain nombre d'inhibiteurs d'angiogenèse, tels qu'Avastin, soient maintenant disponibles dans le commerce, la plupart des facteurs angiogéniques uniques d'objectif seulement, tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire, et eux sont approuvés pour seulement un nombre restreint de cancers particuliers. En revanche, Lodamin a évité l'accroissement capillaire en réponse à chaque stimulus angiogénique testé. D'ailleurs, chez la souris modélise, les métastases réduites de foie de Lodamin, une complication mortelle de beaucoup de cancers pour lesquels il n'y a aucune bonne demande de règlement.

TNP-470 a été la première fois reformulé il y a plusieurs années par Ronit Satchi-Fainaro, Ph.D., un boursier post-doctoral dans le laboratoire de Folkman, qui a fixé un grand polymère pour l'empêcher de croiser la barrière hémato-encéphalique. Que la formulation, caplostatin, n'a aucun neurotoxicity et est développée pour des tests cliniques. Cependant, elle doit être donnée en intraveineuse.

Benny a adopté un autre élan, fixant deux polymères courts, poly (éthylèneglycol) et poly (acide lactique), à TNP-470. Expérimentant avec des polymères de différentes longueurs, il a trouvé une combinaison qui a formé les nanoparticles stables et en forme pom pom connus sous le nom de micelles polymères, avec TNP-470 au noyau. Les polymères, qui sont approuvés par Food and Drug Administration et très utilisé commercialement, protègent TNP-470 contre le milieu acide de l'estomac, lui permettant d'être intacts absorbé une fois pris oralement. Les micelles atteignent la tumeur, réagissent avec de l'eau, et décomposent, lentement relâchant le médicament.

Testé chez les souris, Lodamin a eu une demi vie sensiblement accrue dans le sang, sélecteur accumulé en tissu tumoral, angiogenèse bloquée, et a empêché de manière significative la croissance tumorale primaire dans des modèles de souris de cancer de mélanome et de poumon, sans des effets secondaires apparents une fois utilisé aux doses efficaces. Les tests Ultérieurs suggèrent que Lodamin maintienne le spectre exceptionnellement grand de TNP-470 de l'activité.

De plus, Lodamin accumulé dans le foie sans entraîner la toxicité, éviter des métastases de foie et prolonger la survie. « C'était l'une des choses les plus étonnantes que J'ai vues, » dit Benny. « Quand J'ai regardé les foies des souris, le groupe traité était presque propre. Au groupe témoin vous ne pourriez pas identifier foie-ils étiez une masse des tumeurs. »

Le travail du groupe de M. Cheresh's, qui a été financé en partie par l'Alliance de l'Institut National du Cancer pour la Nanotechnologie dans le Cancer, est détaillé dans « l'accouchement Nanoparticle-Assisté de papier de médicament au réseau vasculaire de tumeur supprime la métastase. » Un résumé de cet article est disponible au Site Web du tourillon. Abrégé sur Vue

Le travail du M. Benny et ses collaborateurs est détaillé dans le papier « Une Formulation Oralement Fournie de Petite molécule avec l'Antiangiogénique et l'Activité Anticancéreuse. » Un résumé de cet article est disponible par PubMed. Abrégé sur Vue

http://nano.cancer.gov