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Os Nanomaterials fecham às estratégias novas para obstruir a metástase

Uma estratégia nova do tratamento usando nanoparticles visados para obstruir a metástase com drogas anticancerosas conduz aos bons resultados usando umas doses significativamente mais baixas da quimioterapia tóxica, com menos danos colaterais a tecido circunvizinho, de acordo com uma equipe colaboradora dos pesquisadores no Centro da Nanotecnologia para o Tratamento, a Compreensão, e a Monitoração do Cancro no University Of California, San Diego. Em projetar este sistema, os investigador, conduzidos por David Cheresh, Ph.D., identificaram o que pode se transformar um método genérico para usar a nanotecnologia para visar a metástase.

Em um estudo a ser publicado em linha antes da publicação da cópia nas Continuações da Academia Nacional das Ciências, os investigador relatam que o nanoparticle lipido-baseado que leva uma carga útil do doxorubicin, um agente amplamente utilizado da quimioterapia, dirige dentro em um marcador da proteína chamado o integrin áíâ3, que é encontrado na superfície de determinados vasos sanguíneos do tumor. Este integrin, que liga fortemente a uma molécula de escolha de objectivos conhecida como RGD, é associado com a revelação dos vasos sanguíneos novos necessários para o crescimento e a metástase do tumor.

A equipe encontrou que a combinação RGD-visada do nanoparticle-doxorubicin não teve muito impacto em tumores preliminares. Surpreendentemente, contudo, esta formulação parou cancros pancreáticos e do rim de reproduzir-se por metástese durante todo os corpos dos ratos. Os pesquisadores mostraram que uma dose extremamente reduzida da quimioterapia pode conseguir o efeito desejado porque a droga visa selectivamente os vasos sanguíneos específicos que alimentam a lesão cancerígeno e mata a lesão sem o tecido circunvizinho de destruição. 

“Nós podíamos estabelecer o efeito anticanceroso desejado ao entregar a droga a níveis 15 vezes abaixo do que é necessário quando a droga é usada sistemàtica,” disse Cheresh.  “Ainda mais interessante é que as lesões metastáticas eram mais sensíveis a esta terapia do que o tumor preliminar.

O “Doxorubicin é sabido para ser uma droga anticancerosa eficaz, mas foi difícil dar a pacientes uma dose adequada sem efeitos secundários negativos,” Cheresh disse.  “Esta estratégia nova representa a primeira vez que nós vimos tal impacto no crescimento metastático, e era realizado sem os danos colaterais da perda de peso ou outros sinais externos da toxicidade no paciente.”

A metástase do Cancro é tradicional muito mais difícil de tratar do que o tumor preliminar, e é o que conduz geralmente à morte do paciente.  Porque a metástase é mais dependente no crescimento novo do vaso sanguíneo, ou na angiogênese, do que tumores estabelecidos é, Cheresh teorizou isso que visa a droga anticancerosa aos locais do crescimento novo do vaso sanguíneo tem um efeito preferencial em lesões metastáticas.

“As terapias Tradicionais do cancro são frequentemente limitadas, ou não-eficaz ao longo do tempo porque os efeitos secundários tóxicos limitam a dose que nós podemos com segurança entregar ao paciente,” disse Cheresh.  “Este sistema de entrega novo da droga oferece um avanço importante em tratar a doença metastática.”

Num segundo papel, os pesquisadores na Faculdade de Medicina de Harvard relatam em sua revelação do primeiro oral, inibidor da angiogênese do largo-espectro. Este inibidor, formulado especialmente usando nanoparticles para melhorar a manipulação do corpo do ingrediente activo, rendeu resultados prometedores em obstruir a metástase e em matar tumores nos modelos animais do cancro humano. Os dados dos estudos da inicial que usam esta formulação da droga, que os investigador nomearam Lodamin, aparecem na Biotecnologia da Natureza do jornal.

Além do que a actividade de Lodamin como um agente do antiangiogenesis, esta formulação da droga do nanoparticulate parece ser a característica nontoxic-um que, combinada com a capacidade da droga para ser tomado oral, sugere que possa ser útil como uma terapia preventiva para pacientes no risco elevado para o cancro ou como a terapia crônica da manutenção para uma variedade de cancros. A terapia da Manutenção com esta droga pode impedir que os tumores formem ou retornem obstruindo o crescimento de vasos sanguíneos para alimentá-los. Lodamin pode igualmente ser útil em outras doenças, tais como degeneração e a artrite macular relativas à idade, que envolvem o crescimento aberrante do vaso sanguíneo.

Tornado por Ofra Benny, Ph.D., da Faculdade de Medicina de Harvard e do Hospital de Crianças em Boston, em colaboração com o Judah atrasado Folkman, M.D., Lodamin é uma reformulação nova da lento-liberação de TNP-470, uma droga tornou-se quase duas décadas há por Donald Ingber, M.D., Ph.D., então um companheiro no laboratório de Folkman e agora um membro da faculdade na Faculdade de Medicina de Harvard. Nos ensaios clínicos, TNP-470 suprimiu surpreendentemente uma vasta gama de cancros, incluindo cancros metastáticos, e produziu algumas remissões completas. As Experimentações foram suspendidas nos anos 90 devido aos efeitos secundários neurológicos que ocorreram ocasionalmente em doses altas, mas permanecem um dos inibidores da angiogênese do largo-espectro conhecidos.

Os Testes em modelos do rato do cancro humano mostram que Lodamin parece reter a potência de TNP-470 e o espectro largo da actividade, mas sem a neurotoxicidade detectável e a disponibilidade oral extremamente aumentada. Embora um número de inibidores da angiogênese, tais como Avastin, sejam agora disponíveis no comércio, a maioria únicos de factores angiogenic do alvo somente, tais como o factor de crescimento endothelial vascular, e são aprovados para somente um pequeno número de cancros específicos. Ao contrário, Lodamin impediu o crescimento capilar em resposta a cada estímulo angiogenic testado. Além Disso, no rato modela, Lodamin reduziu as metástases do fígado, uma complicação fatal de muitos cancros para que não há nenhum bom tratamento.

TNP-470 reformulated primeiramente diversos anos há por Ronit Satchi-Fainaro, Ph.D., um companheiro pos-doctoral no laboratório de Folkman, que anexou um grande polímero para impedir que cruze a barreira do sangue-cérebro. Que a formulação, caplostatin, não tem nenhuma neurotoxicidade e está sendo tornada para ensaios clínicos. Contudo, deve ser dada intravenosa.

Benny tomou uma outra aproximação, anexando dois polímeros curtos, polis (glicol de etileno) e polis (ácido láctico), a TNP-470. Experimentando com os polímeros de comprimentos diferentes, encontrou uma combinação que formasse os nanoparticles estáveis, pom-pom-dados forma conhecidos como micelles poliméricos, com o TNP-470 no núcleo. Os polímeros, que são aprovados por Food and Drug Administration e amplamente utilizado comercialmente, protegem TNP-470 do ambiente ácido do estômago, permitindo que seja intactos absorvido quando tomados oral. Os micelles alcançam o tumor, reagem com água, e dividem-no, lentamente liberando a droga.

Testado nos ratos, Lodamin teve uma meia-vida significativamente aumentada no sangue, acumulado selectivamente no tecido do tumor, na angiogênese obstruída, e no crescimento preliminar significativamente inibido do tumor em modelos do rato da melanoma e do câncer pulmonar, sem efeitos secundários aparentes quando usado em doses eficazes. Os testes Subseqüentes sugerem que Lodamin retenha o espectro raramente largo de TNP-470 da actividade.

Além, Lodamin acumulou no fígado sem causar a toxicidade, impedir metástases do fígado e prolongar a sobrevivência. “Esta era uma das coisas que as mais surpreendentes Eu vi,” diz Benny. “Quando Eu olhei os fígados dos ratos, o grupo tratado estava quase limpo. No grupo de controle você não poderia reconhecer fígado-eles era uma massa dos tumores.”

O trabalho do grupo do Dr. Cheresh, que foi financiado na parte por Alliance do Instituto Nacional para o Cancro para a Nanotecnologia no Cancro, é detalhado “na entrega Nanoparticle-Negociada de papel da droga ao vasculature do tumor suprime a metástase.” Um sumário deste papel está disponível no Web Site do jornal. Sumário da Vista

O trabalho do Dr. Benny e seus colaboradores é detalhado no papel “Uma Formulação Oral Entregada da Pequeno-Molécula com Antiangiogenic e Actividade Anticancerosa.” Um sumário deste papel está disponível com PubMed. Sumário da Vista

http://nano.cancer.gov