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Los Nanomaterials enchavietan a las nuevas estrategias para cegar la metástasis

Una nueva estrategia del tratamiento usando los nanoparticles apuntados para cegar la metástasis con las drogas anticáncer lleva a los buenos resultados usando dosis importante más inferiores de la quimioterapia tóxica, con menos daño colateral al tejido circundante, según personas colaborativas de investigadores en el Centro de la Nanotecnología para el Tratamiento, la Comprensión, y la Supervisión del Cáncer en la Universidad de California, San Diego. En el diseño de este sistema, los investigadores, llevados por David Cheresh, Ph.D., han determinado qué puede convertirse en un método genérico para usar la nanotecnología para apuntar la metástasis.

En un estudio que se publicará en línea antes de la publicación de la huella en los Procedimientos de la National Academy Of Sciences, Los investigadores señalan que el nanoparticle lípido-basado que lleva una carga útil del doxorubicin, un agente ampliamente utilizado de la quimioterapia, se dirige hacia adentro en una etiqueta de plástico de la proteína llamada el integrin áíâ3, que se encuentra en la superficie de ciertos vasos sanguíneos del tumor. Este integrin, que ata fuertemente a una molécula de alcance conocida como RGD, se asocia al revelado de los nuevos vasos sanguíneos necesarios para el incremento y la metástasis del tumor.

Las personas encontraron que la combinación RGD-apuntada del nanoparticle-doxorubicin no tenía mucho impacto en tumores primarios. Asombrosamente, sin embargo, esta formulación paró cánceres pancreáticos y del riñón de extenderse por metástasis en los cuerpos de ratones. Los investigadores mostraron que una dosis grandemente reducida de la quimioterapia puede lograr el efecto deseado porque la droga apunta selectivamente los vasos sanguíneos específicos que introducen la lesión cacerígena y mata a la lesión sin el tejido circundante de destrucción. 

“Podíamos establecer el efecto anticáncer deseado mientras que entrega la droga en los niveles 15 veces debajo de cuál es necesaria cuando la droga se utiliza sistémico,” dijo a Cheresh.  “Aún más interesante es que las lesiones metastáticas eran más sensibles a esta terapia que el tumor primario.

El “Doxorubicin se sabe para ser una droga anticáncer efectiva, pero ha sido difícil dar a pacientes una dosis adecuada sin efectos secundarios negativos,” Cheresh dijo.  “Esta nueva estrategia representa la primera vez que hemos visto tal impacto en incremento metastático, y era realizado sin el daño colateral de la baja de peso u otros señales exteriores de la toxicidad en el paciente.”

La metástasis del Cáncer es tradicionalmente mucho más difícil de tratar que el tumor primario, y es qué lleva generalmente a la muerte del paciente.  Porque la metástasis es más confiada en nuevo incremento del vaso sanguíneo, o angiogenesis, que tumores establecidos está, Cheresh teorizó eso que apunta la droga anticáncer a los sitios del nuevo incremento del vaso sanguíneo tiene un efecto preferencial sobre lesiones metastáticas.

Las “terapias Tradicionales del cáncer son a menudo limitadas, o ineficaz en un cierto plazo porque los efectos secundarios tóxicos limitan la dosis que podemos entregar con seguridad al paciente,” dijo a Cheresh.  “Este nuevo sistema de envío de la droga ofrece un avance importante en tratar enfermedad metastática.”

En un segundo papel, los investigadores en la Facultad de Medicina de Harvard señalan sobre su revelado del primer oral, inhibidor del angiogenesis del amplio-espectro. Este inhibidor, formulado especialmente usando nanoparticles para mejorar la manipulación del cuerpo del ingrediente activo, ha rendido resultados prometedores en cegar la metástasis y matar a tumores en los modelos animales del cáncer humano. Los datos de estudios de la inicial usando esta formulación de la droga, que los investigadores han nombrado Lodamin, aparecen en la Biotecnología de la Naturaleza del gorrón.

Además de la actividad de Lodamin como agente del antiangiogenesis, esta formulación de la droga del nanoparticulate aparece ser la característica no tóxica-uno que, combinada con la capacidad de la droga de ser tomado oral, sugiere que puede ser útil como terapia preventiva para los pacientes en de alto riesgo para el cáncer o como terapia crónica del mantenimiento para una variedad de cánceres. La terapia del Mantenimiento con esta droga puede evitar que los tumores la formación o se repitan cegando el incremento de los vasos sanguíneos para introducirlos. Lodamin puede también ser útil en otras enfermedades, tales como degeneración y artritis maculares relativas a la edad, que implican incremento aberrante del vaso sanguíneo.

Convertido por Ofra Benny, Ph.D., de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital de Niños en Boston, en colaboración con el último Judah Folkman, M.D., Lodamin es una reformulación nueva del lento-desbloquear de TNP-470, una droga se convirtió hace casi dos décadas por Donald Ingber, M.D., Ph.D., entonces persona en el laboratorio de Folkman y ahora miembro del profesorado en la Facultad de Medicina de Harvard. En juicios clínicas, TNP-470 suprimió una gama asombrosamente amplia de cánceres, incluyendo cánceres metastáticos, y produjo algunas remisiones completas. Las Juicios fueron suspendidas en los años 90 debido a los efectos secundarios neurológicos que ocurrieron de vez en cuando en las altas dosis, pero siguen siendo uno de los inhibidores del angiogenesis del amplio-espectro sabidos.

Las Pruebas en modelos del ratón del cáncer humano muestran que Lodamin aparece conservar potencia de TNP-470 y el espectro amplio de la actividad, pero sin neurotoxicidad perceptible y disponibilidad oral grandemente aumentada. Aunque varios inhibidores del angiogenesis, tales como Avastin, sean disponibles en el comercio ahora, la mayoría de los únicos factores angiogénicos de la meta solamente, tales como factor de incremento endotelial vascular, y ellos son aprobados para solamente una pequeña cantidad de cánceres específicos. En cambio, Lodamin previno el incremento capilar en respuesta a cada estímulo angiogénico probado. Por Otra Parte, en ratón modela, Lodamin redujo las metástasis del hígado, una complicación fatal de muchos cánceres para los cuales no haya buen tratamiento.

TNP-470 primero fue reformulado hace varios años por Ronit Satchi-Fainaro, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Folkman, que asoció un polímero grande para evitar que cruce la barrera hematoencefálica. Que la formulación, caplostatin, no tiene ninguna neurotoxicidad y se está convirtiendo para las juicios clínicas. Sin Embargo, debe ser dada intravenoso.

Benny tomó otra aproximación, asociando dos polímeros cortos, polivinílicos (glicol de etileno) y polivinílicos (ácido láctico), a TNP-470. Experimentando con los polímeros de diversas longitudes, ella encontró una combinación que formó los nanoparticles estables, pom-pom-dados forma conocidos como micelas poliméricas, con TNP-470 en la base. Los polímeros, que son aprobados por Food and Drug Administration y ampliamente utilizado comercialmente, protegen TNP-470 contra el ambiente ácido del estómago, permitiendo que sea absorbido intacto cuando están tomados oral. Las micelas alcanzan el tumor, reaccionan con agua, y analizan, despacio release/versión la droga.

Probado en ratones, Lodamin tenía una semivida importante creciente en la sangre, acumulada selectivamente en tejido del tumor, angiogenesis cegado, e incremento primario importante inhibido del tumor en modelos del ratón del cáncer del melanoma y de pulmón, sin efectos secundarios evidentes cuando estaba utilizado en las dosis efectivas. Las pruebas Subsiguientes sugieren que Lodamin conserve el espectro inusualmente amplio de TNP-470 de la actividad.

Además, Lodamin acumuló en el hígado sin causar toxicidad, la prevención de metástasis del hígado y prolongar supervivencia. “Éste era una de las cosas más asombrosamente que vi,” dice Benny. “Cuando observaba los hígados de los ratones, el grupo tratado era casi limpio. En el grupo de mando usted no podría reconocer hígado-ellos era una masa de tumores.”

El trabajo del grupo del Dr. Cheresh, que fue financiado en parte por Alliance del Instituto Nacional del Cáncer para la Nanotecnología en Cáncer, se detalla en la “salida Nanoparticle-Mediada de papel de la droga a la vasculatura del tumor suprime la metástasis.” Un extracto de este papel está disponible en el Web Site del gorrón. Extracto de la Visión

El trabajo del Dr. Benny y sus colaboradores se detalla en el papel “Una Formulación Oral Entregada de la Pequeño-Molécula con Antiangiogenic y Actividad Anticáncer.” Un extracto de este papel está disponible con PubMed. Extracto de la Visión

http://nano.cancer.gov