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Les scientifiques découvrent comment la mutation dans la protéine de cuivre-réglementation ATP7B entraîne la maladie de Wilson

Utilisant une combinaison des simulations sur ordinateur et des expériences tranchantes de laboratoire, les biochimistes matériels chez Rice University ont découvert comment une petite mutation génétique -- ce qui est connu pour entraîner la maladie de Wilson -- change subtil la structure d'une grande, complexe protéine que le fuselage emploie pour maintenir le cuivre d'augmenter jusqu'à les niveaux toxiques.

« La protéine que nous étudions est comme un grand puzzle, » a dit l'auteur important Agustina Rodriguez-Granillo, l'étudiant au doctorat de riz en biochimies et biologie cellulaire qui ont effectué les simulations et la recherche mathématiques de laboratoire. « La mutation qui entraîne la plupart des cas de la maladie de Wilson est nos d'étude regards réputés, mais au puzzle général pour voir comment une si petite mutation peut modifier la forme et le fonctionnement d'une si grande et complexe protéine. »

La protéine en question est ATP7B appelé, qui est une protéine de multidomain qui se repose dans une membrane interne et règle le mouvement des atomes de cuivre à l'intérieur des cellules humaines. Bien que les grandes quantités de cuivre puissent être toxiques, nos fuselages ont besoin d'une petite quantité pour les enzymes principales impliquées dedans, par exemple, la respiration et les fonctions cérébrales. ATP7B agit quelque chose comme un gestionnaire d'entrepôt, se verrouillant vers le haut des quantités en vrac de cuivre et la remettant à l'extérieur pour l'usage en ces protéines.

La maladie de Wilson est une affection génétique qui modifie la capacité de la protéine d'ATP7B de fonctionner, faisant augmenter jusqu'à le cuivre les niveaux toxiques dans le foie, le cerveau, les yeux et d'autres organes. Au fil du temps la maladie peut endommager potentiellement mortel organe. La maladie de Wilson affecte l'autant d'en tant que 150.000 personnes mondiales.

L'étude neuve est accessible en ligne du tourillon de la biologie moléculaire. Elle s'est concentrée sur le vice de procédure génétique qui entraîne la plupart des cas de la maladie de Wilson. Ce vice de procédure, connu sous le nom de H1069Q, est entraîné quand juste un sur les plus de 1.400 acides aminés dans ATP7B est changé. Que l'acide aminé est une histidine a situé à la position 1069. Sous la forme de pathogène de la protéine, cette histidine est remplacée par un acide glutamique.

« Cette mutation se produit à un emplacement essentiel où la protéine grippe type avec une molécule ATP appelé qui fournit l'énergie que la protéine doit déménager le cuivre d'un endroit à l'autre, » a dit le co-auteur Pernilla Wittung-Stafshede, un professeur d'étude de complément des biochimies et de la biologie cellulaire au conseiller de riz et de Rodriguez-Granillo's. Wittung-Stafshede, professeur en chimie à l'université d'Umea en Suède, a dit, les « études de passé ont comparé le comportement de la protéine de mutant avec cela du nonmutant et ont trouvé la différence très petite, ainsi elle était peu claire comment ce petit changement a mené aux effets dévastateurs qui sont vus dans la maladie de Wilson. »

Utilisant une combinaison des données expérimentales et des simulations sur ordinateur qui ont regardé particulièrement une partie de la protéine appelée le N-domaine, où la mutation de H1069Q se produit, Wittung-Stafshede, Rodriguez-Granillo et chercheur post-doctoral Erik Sedlak (maintenant à l'Université du Texas à San Antonio) a confirmé que le fonctionnement de l'ATP était sensiblement réduit sous la forme de mutant de la protéine. Ils ont également constaté que la mutation a entraîné des modifications de structure dans d'autres parties de la protéine qui étaient loin du site de mutation. Par exemple, la forme saine de la protéine est recouverte avec une grande, flexible boucle. Le but de la boucle est inconnu, mais sa forme est modifiée et plus de contrat sous la forme malade de la protéine.

« Ceci implique que la boucle a de l'importance, peut-être dans le règlement des activités d'ATP7B, et nous destinez pour continuer sur ceci dans nos futures études, » Rodriguez-Granillo a dit.