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Os cientistas descobrem como a mutação na proteína deregulamento ATP7B causa a doença de Wilson

Usando uma combinação de simulações computorizadas e de experiências pioneiros do laboratório, os bioquímicos físicos em Rice University descobriram como uma mutação genética pequena -- qual é sabido para causar a doença de Wilson -- muda subtly a estrutura de uma grande, proteína complexa que o corpo se use para manter o cobre da acumulação aos níveis tóxicos.

“A proteína que nós estudamos é como um enigma grande,” disse o autor principal Agustina Rodriguez-Granillo, estudante doutoral do arroz na bioquímica e na biologia celular que realizaram as simulações e a pesquisa matemáticas do laboratório. “A mutação que causa a maioria de casos da doença de Wilson é nossos do estudo olhares conhecidos, mas no enigma total considerar como uma mutação tão pequena pode alterar a forma e a função de uma proteína tão grande e complexa.”

A proteína na pergunta é chamada ATP7B, que é uma proteína do multidomain que se sente em uma membrana interna e se regule o movimento dos átomos de cobre dentro das pilhas humanas. Embora as grandes quantidades de cobre podem ser tóxicas, nossos corpos precisam uma pequena quantidade para as enzimas chaves envolvidas dentro, por exemplo, a respiração e as funções do cérebro. ATP7B actua algo como um gerente do armazém, travando acima das quantidades maiorias de cobre e entregando o para fora para o uso nestas proteínas.

A doença de Wilson é uma desordem genética que altere a capacidade da proteína de ATP7B para trabalhar, fazendo com que o cobre acumulem-se aos níveis tóxicos no fígado, o cérebro, os olhos e outros órgãos. Ao longo do tempo a doença pode causar dano risco de vida do órgão. A doença de Wilson afecta o tanto como como 150.000 povos no mundo inteiro.

O estudo novo é acessível em linha do jornal da biologia molecular. Centrou-se sobre a falha genética que causa a maioria de casos da doença de Wilson. Essa falha, conhecida como H1069Q, é causada quando apenas um dos mais de 1.400 ácidos aminados em ATP7B é mudado. Que o ácido aminado é um histidine localizou na posição 1069. No formulário decausa da proteína, este histidine é substituído com um ácido glutamic.

“Esta mutação ocorre em um lugar crucial onde a proteína ligue tipicamente com uma molécula chamada o ATP que fornece a energia que a proteína precisa de mover de um lugar para outro o cobre,” disse o co-autor Pernilla Wittung-Stafshede do estudo, um professor da adjunção da bioquímica e da biologia celular no conselheiro do arroz e do Rodriguez-Granillo's. Wittung-Stafshede, professor na química na universidade de Umea na Suécia, disse, do “os estudos passado compararam o comportamento da proteína do mutante com o aquele do nonmutant e encontraram a diferença muito pequena, assim que era obscura como esta pequena alteração conduziu aos efeitos devastadores que são considerados na doença de Wilson.”

Usando uma combinação de dados e de simulações computorizadas experimentais que olharam especificamente em uma parcela da proteína chamou o N-domínio, onde a mutação de H1069Q ocorrem, Wittung-Stafshede, Rodriguez-Granillo e o pesquisador pos-doctoral Erik que Sedlak (agora na Universidade do Texas em San Antonio) confirmou que a função do ATP estêve reduzida significativamente no formulário do mutante da proteína. Igualmente encontraram que a mutação causou mudanças estruturais em outras secções da proteína que eram longe do local da mutação. Por exemplo, o formulário saudável da proteína é tampado com um grande, laço flexível. A finalidade do laço é desconhecida, mas sua forma é alterada e mais estojo compacto no formulário doente da proteína.

“Isto implica que o laço tem alguma importância, talvez no regulamento de actividades de ATP7B, e em nós pretenda continuar neste em nossos estudos futuros,” Rodriguez-Granillo disse.