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Découverte neuve sur la façon dont l'arthrite rhumatoïde détruit l'os

Les chercheurs ont découvert les détails principaux de la façon dont l'arthrite rhumatoïde (RA) détruit l'os, selon une étude publiée dans l'édition du 22 août du tourillon de la biochimie. Les découvertes déjà guident des tentatives de concevoir les médicaments neufs pour renverser la perte osseuse liée aux PRs et peuvent également adresser des formes plus courantes d'ostéoporose avec quelques réglages.

Deux millions d'Américains souffrent de l'arthrite rhumatoïde (RA), qui entraîne le gonflement, douleur et le défaut de forme dans les joints et mènent également à l'éclaircissement de l'os. Dans les maladies auto-immune aimez le PR, les cellules immunitaires de maladie-combat du fuselage recensent de manière erronée des parties du fuselage d'une personne en tant qu'envahisseurs étrangers, apparentées aux bactéries, et aux produits chimiques de produit pour les détruire. Parmi les produits chimiques immunisés connus pour jouer un central dans la maladie auto-immune est l'alpha de facteur de nécrose tumorale (alpha de TNF), qui construit la production des cellules immunitaires et des produits chimiques en tant qu'élément de la réaction de fuselage à la maladie. Une fois surproduit dans des patients de PR, signes de TNF de alpha pour la destruction du cartilage et l'os.

Au delà de son contrôle des cellules immunitaires, l'os humain de Massachusetts d'os d'influences d'alpha de TNF également est soutenu régénéré pour mettre à jour la force. Sous le contrôle des molécules de signalisation qui comprennent l'alpha de TNF, deux types de cellules, équilibrés les uns contre les autres, rendent la réutilisation d'os possible. Osteoclasts décomposent l'os de vieillissement pour effectuer la voie pour l'os neuf, alors que les osteoblasts établissent l'os neuf aux sites où les osteoclasts l'ont retiré. Entrant dans l'étude, l'inducteur a compris que l'alpha de TNF diminue le nombre d'osteoblasts renforcement d'os, mais pas comment. L'étude actuelle fournit la première épreuve directe que l'alpha de TNF affecte des osteoblasts par un facteur de déclenchement appelé 1 (Smurf1) d'ubiquitine de Smad d'enzymes, qui a à leur tour arrêté deux protéines qui piloteraient autrement renforcement d'os.

Tandis que les médicaments traditionnels de PR comme NSAIDs et les stéroïdes traitent des sympt40mes, une classe plus neuve des médicaments de best-seller (par exemple Humira, Remicade et Enbrel) renverse le procédé de la maladie par activité d'alpha de l'arrêt TNF. Tandis que les médicaments neufs sont efficaces pour beaucoup de patients, d'autres remarquent des infections et même le lymphome dans quelques cas. Les médicaments neufs sont basés sur des versions bioengineered des protéines effectuées par les anticorps appelés de cellules immunitaires humaines, et sont très chers d'effectuer. Ainsi, l'inducteur avait recherché de plus petits, plus simples produits chimiques qui seraient efficaces, mais avec des coûts inférieurs et moins effets secondaires.

« La signification de notre étude est qu'elle recense SMURF1 en tant qu'associé de signalisation par lequel le TNF endommage dans la perte osseuse liée aux PRs, » a dit Lianping Xing, Ph.D., professeur adjoint de pathologie et médicament de laboratoire à l'université du centre médical de Rochester. « Qui a permis à des chercheurs de commencer le modèle de la petite molécule dope pour arrêter l'action de Smurf 1 et de ses parents. En outre, puisque les souris conçues pour faire développer moins d'expression Smurf1 des os plus épais, les futurs médicaments qui arrêtent Smurf1 peuvent être également utiles contre des formes plus courantes d'ostéoporose simplement en changeant la dose. Naturellement, c'est travail de stade précoce avec beaucoup d'obstacles en avant, mais il excite néanmoins. »

Vers la fin des années 1990, Gérald H. Thomsen, Ph.D., à l'université pierreuse de ruisseau à New York a découvert que les aides Smurf1 pour fixer une ubiquitine appelée de balise de protéine aux protéines vieillissantes nécessitant la disposition. La balise attire alors l'attention des proteosomes appelés de machines cellulaires qui dégradent des protéines.

L'équipe de Xing a produit de deux lignes des souris - une avec d'alpha niveaux élevés de TNF et avec le présent Smurf1, et d'un deuxième groupe avec l'alpha production élevée de TNF mais aucun Smurf1. Le volume d'os et la force des deux groupes de souris ont été alors examinés utilisant une combinaison des technologies de l'image et étaient comparés. Les expériences ont prouvé que les alpha niveaux accrus de TNF ont spectaculaire diminué les niveaux de deux facteurs clé, Smad1 et Runx2. Smad1 et Runx2 ont signalé pour augmenter le nombre d'osteoblasts renforcement d'os, mais seulement si Smurf1 était présent pour transmettre le signe de l'alpha de TNF.

Les souris génétiquement conçues le gène Smurf1 étant coupé n'ont plus répondu à l'alpha de TNF parce que Smurf1 n'était pas présent pour marquer Smad1 et Runx2 avec la balise de destruction d'ubiquitine. Comme prévu, les souris avec l'alpha accru de TNF ont eu peu de masse osseuse que leurs homologues, un résultat partiellement renversé chez les souris où Smurf1 avait été retiré.

Le soutien de l'importance du papier actuel est le fait que l'alpha de TNF introduit la destruction des cellules de quelques types de cancer. Tandis que le toxique une fois administré systémiquement, il a trouvé un créneau en évitant l'écart du cancer de la peau, où il peut être injecté directement dans une tumeur. D'autres médicaments sont alors devenus procurables qu'arrêté le signe de TNF en empêchant directement les proteosomes de protéine-consommation qui reçoivent le signe. Il y a un médicament existant d'anti-myélome sur le marché, le bortezomib, qui a arrêté les proteosomes avec lesquels Smurf1 partners pour détruire Smad 1 et Runx2.

Ainsi, l'équipe de Xing regardera l'effet du bortezomib au cours de l'année prochaine pour voir si arrêtant des proteosomes en cellules d'os augmente en effet la masse osseuse chez les souris conçues pour avoir des hauts niveaux d'alpha de TNF. Bortezomib, est un inhibiteur proteosome général, cependant, et ne vise pas particulièrement Smurf 1, et les futurs efforts rechercheront à recenser des candidats de médicament de Smurf1-specific. Dans le même temps, l'équipe recherche également d'autres groupes de ligases qui, comme Smurf1, contribuent à la perte osseuse parce que les expériences ont indiqué que Smurf1 n'est pas responsable de 100 pour cent de la perte osseuse dans des états inflammatoires.

Avec Xing, l'étude a été aboutie par Ruolin Guo, Motozo Yamashita, Qian Zhang, Quan Zhou, Di Chen, David G. Reynolds, Hani Awad, Laura Yanoso, le réseau local Zhao, Edouard Schwarz, Ying Zhang et Brendan Boyce au sein du Service de Pathologie à l'université de Rochester. Aujourd'hui publié d'article dans la copie sur papier était d'abord en ligne publié le 19 juin 2008.

« Notre hypothèse générale est celle dans les maladies inflammatoires comme le PR, le fonctionnement d'un groupe d'enzymes comme Smurf1 obtient allumé pour entraîner la dégradation de protéasome des protéines principales de régulateur menant à la perte osseuse, » Xing a dit. « La solution réelle et future concernera une demande de règlement qui adresse particulièrement chacune de ces derniers. »