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I ricercatori scoprono i dettagli chiave di come l'artrite reumatoide distrugge l'osso

I ricercatori hanno scoperto i dettagli chiave come l'artrite reumatoide (RA) distrugge l'osso, secondo uno studio del pubblicato di nell'edizione del 22 agosto del giornale della biochimica. I risultati già stanno guidando i tentativi di progettare le nuove droghe per invertire la perdita in relazione con il Ra dell'osso e possono anche indirizzare i moduli più comuni di osteoporosi con alcuni adeguamenti.

Due milione Americani soffrono dall'artrite reumatoide (RA), che causa il gonfiamento, dolore e la deformità in giunzioni ed egualmente piombo all'assottigliamento dell'osso. Nelle malattie autoimmuni gradisca il RA, il malattia-combattimento che dell'organismo le celle immuni identificano erroneamente le parti dell'organismo di una persona come invasori non Xeros, analoghe dei batteri e dei prodotti chimici dei prodotti per distruggerle. Fra i prodotti chimici immuni conosciuti per giocare una centrale nella malattia autoimmune è alfa di fattore di necrosi tumorale (alfa di TNF), che si arrampica la produzione delle celle immuni e dei prodotti chimici come componente della risposta dell'organismo alla malattia. Una volta overproduced in pazienti del RA, segnali di TNF alfa per la distruzione di cartilagine ed osso.

Oltre il suo controllo sopra le celle immuni, l'alfa di TNF egualmente influenza il Massachusetts che dell'osso l'osso umano è rigenerato continuamente per mantenere la resistenza. Sotto il controllo delle molecole di segnalazione che comprendono l'alfa di TNF, due tipi delle cellule, saldati faccia a faccia, permettono il riciclaggio dell'osso. Gli osteoclasti ripartono l'osso di invecchiamento per farsi strada per il nuovo osso, mentre i osteoblasts costruiscono il nuovo osso ai siti in cui gli osteoclasti lo hanno eliminato. Entrando in studio, il campo ha capito che l'alfa di TNF facesse diminuire il numero dei osteoblasts osso costruzioni, ma non come. Lo studio corrente fornisce la prima prova diretta che l'alfa di TNF pregiudica i osteoblasts attraverso un enzima chiamato fattore regolatore 1 (Smurf1) di Smad Ubiquitin, che a loro volta ha interrotto due proteine che guiderebbero altrimenti osso costruzione.

Mentre le droghe tradizionali del RA come NSAIDs e gli steroidi trattano i sintomi, una più nuova classe di droghe di successo (per esempio Humira, Remicade e Enbrel) inverte il trattamento di malattia da attività dell'alfa della interruzione TNF. Mentre le nuove droghe sono efficaci per molti pazienti, altre avvertono le infezioni e perfino il linfoma in alcuni casi. Le nuove droghe sono basate sulle versioni bioengineered delle proteine fatte dalle celle immuni umane chiamate anticorpi e sono molto costose fare. Quindi, il campo sta cercando i più piccoli, prodotti chimici più semplici che sarebbero efficaci, ma con i bassi costi e meno effetti secondari.

“Il significato del nostro studio è che identifica SMURF1 come il partner di segnalazione attraverso cui TNF danneggia nella perdita in relazione con il Ra dell'osso,„ ha detto Lianping Xing, Ph.D., assistente universitario di patologia e medicina del laboratorio all'università di centro medico di Rochester. “Che ha permesso ai ricercatori di cominciare progettare la piccola molecola droga per interrompere l'atto del Puffo 1 e dei sui parenti. Ancora, poiché i mouse costruiti per fare meno sviluppare espressione Smurf1 le ossa più spesse, droghe future che interrompono Smurf1 possono essere anche utili contro i moduli più comuni di osteoporosi semplicemente cambiando la dose. Naturalmente, questo è lavoro della fase iniziale con molti ostacoli avanti, ma è emozionante ciò nonostante.„

Dettagli di studio

Verso la fine degli anni 90, Gerald H. Thomsen, Ph.D., alla Stony Brook University in New York ha scoperto che le guide Smurf1 per fissare un tag della proteina hanno chiamato il ubiquitin alle proteine invecchianti necessitante disposizione. Il tag poi attira l'attenzione dei commputer cellulari chiamati proteosomes che degradano le proteine.

Il gruppo di Xing ha generato due righe di mouse - uno con gli alfa livelli elevati di TNF e con il presente Smurf1 e un secondo gruppo con alta alfa produzione di TNF ma nessuno Smurf1. Il volume dell'osso e la resistenza di entrambi i gruppi di mouse poi sono stati esaminati facendo uso di una combinazione di tecnologie dell'immagine e sono stati confrontati. Gli esperimenti hanno indicato che gli alfa livelli aumentati di TNF hanno fatto diminuire drammaticamente i livelli di due fattori chiave, Smad1 e Runx2, che segnalano per aumentare il numero dei osteoblasts osso costruzioni. L'alfa aumentante di TNF levelsonly ha fatto diminuire ofSmad1 e Runx2, tuttavia, se Smurf1was presente per passare sopra il segnale dall'alfa di TNF.

I mouse geneticamente costruiti con il gene Smurf1 eliminato più non hanno risposto all'alfa di TNF perché Smurf1 non era assente contrassegnare Smad1 e Runx2 con la distruzione di ubiquitin etichettano. Come previsto, i mouse con l'alfa aumentata di TNF e Smurf1 presentano hanno avuti poca massa dell'osso che le loro controparti, un risultato parzialmente invertito in mouse in cui Smurf1 era stato eliminato.

Il sostegno dell'importanza del documento corrente è il fatto che l'alfa di TNF promuove la distruzione di alcuni tipi di cellule tumorali. Mentre la sostanza tossica una volta amministrata sistematicamente, ha trovato un posto adatto nell'impedire la diffusione del cancro di interfaccia, in cui può essere iniettata direttamente in un tumore. Altre droghe poi sono diventato disponibili che interrotto il segnale di TNF direttamente inibendo i proteosomes del proteina-cibo che ricevono il segnale. C'è una droga attuale di anti-mieloma sul servizio, bortezomib, che ha interrotto i proteosomes cui Smurf1 partners con per distruggere Smad 1 e Runx2.

Quindi, il gruppo di Xing esaminerà l'effetto di bortezomib durante l'anno prossimo per vedere se interrompendo i proteosomes in celle di osso effettivamente aumenta la massa dell'osso in mouse costruiti per avere alti livelli dell'alfa di TNF. Bortezomib, è un inibitore proteosome generale, tuttavia e specificamente non mira al Puffo che gli sforzi di 1. futuri cerchino di identificare i candidati della droga di Smurf1-specific. Nel frattempo, il gruppo egualmente sta cercando altri gruppi di ligasi che, come Smurf1, contribuiscono a perdita dell'osso perché gli esperimenti hanno rivelato che Smurf1 non è responsabile di 100 per cento della perdita dell'osso nelle circostanze infiammatorie.

Con Xing, lo studio piombo da Ruolin Guo, Motozo Yamashita, Qian Zhang, Quan Zhou, Di Chen, David G. Reynolds, Hani Awad, Laura Yanoso, la lan Zhao, Edward Schwarz, Ying Zhang e Brendan Boyce all'interno del dipartimento di patologia e dell'università di Medicineat del laboratorio di Rochester. L'articolo pubblicato oggi in stampato in primo luogo è stato pubblicato il 19 giugno 2008 online.

“La nostra ipotesi globale è quella nelle malattie infiammatorie come RA, la funzione di un gruppo di enzimi come Smurf1 ottiene acceso per causare la degradazione proteasome delle proteine chiave del regolatore che piombo per disossare la perdita,„ Xing ha detto. “La soluzione reale e futura comprenderà un trattamento che specificamente indirizza ciascuno di questi.„