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Os pesquisadores descobrem os detalhes chaves de como a artrite reumatóide destrói o osso

Os pesquisadores descobriram os detalhes chaves como a artrite reumatóide (RA) destrói o osso, de acordo com um estudo de publicado na edição do 22 de agosto do jornal da química biológica. Os resultados já estão guiando tentativas de projectar drogas novas inverter perda RA-relacionada do osso e podem igualmente endereçar uns formulários mais comuns da osteoporose com alguns ajustes.

Dois milhão americanos sofrem da artrite reumatóide (RA), que causam o inchamento, dor e a deformidade nas junções e igualmente conduzem à diluição do osso. Em doenças auto-imunes goste do RA, as pilhas imunes doença-de combate do corpo identificam equivocadamente as partes do corpo de uma pessoa como invasores estrangeiros, aparentadas às bactérias, e aos produtos químicos do produto para destrui-los. Entre os produtos químicos imunes conhecidos para jogar uma central na doença auto-imune é o alfa do factor de necrose de tumor (alfa de TNF), que ramps acima a produção de pilhas imunes e de produtos químicos como parte da resposta de corpo à doença. Quando overproduced em pacientes do RA, em sinais alfa de TNF para a destruição da cartilagem e em osso.

Além de seu controle sobre pilhas imunes, o alfa de TNF igualmente influencia a massa do osso. O osso humano é regenerado continuamente para manter a força. Sob o controle das moléculas da sinalização que incluem o alfa de TNF, dois tipos da pilha, equilibrados entre si, tornam o recicl do osso possível. Osteoclasts divide o osso do envelhecimento para fazer a maneira para o osso novo, quando os osteoblasts construírem o osso novo nos locais onde os osteoclasts o removeram. Entrando no estudo, o campo compreendeu que o alfa de TNF diminui o número de osteoblasts da osso-construção, mas não como. O estudo actual fornece a primeira prova directa que o alfa de TNF afecta osteoblasts através de uma enzima chamada o factor regulador 1 de Smad Ubiquitin (Smurf1), que fechou por sua vez duas proteínas que conduziriam de outra maneira a osso-construção.

Quando as drogas tradicionais do RA como NSAIDs e os esteróides tratarem sintomas, uma classe mais nova de drogas êxitos de vendas (por exemplo Humira, Remicade e Enbrel) inverte o processo da doença pela actividade do alfa fechar TNF. Quando as drogas novas forem eficazes para muitos pacientes, outro experimentam infecções e mesmo linfoma em alguns casos. As drogas novas são baseadas em versões bioengineered das proteínas feitas pelas pilhas imunes humanas chamadas anticorpos, e são muito caras fazer. Assim, o campo tem procurarado pelos produtos químicos menores, mais simples que seriam eficazes, mas com mais baixos custos e pelos menos efeitos secundários.

“O significado de nosso estudo é que identifica SMURF1 como o sócio de sinalização através de que TNF danifica em perda RA-relacionada do osso,” disse Lianping Xing, Ph.D., professor adjunto da patologia e medicina do laboratório na universidade do centro médico de Rochester. “Que permitiu pesquisadores de começar projetar a molécula pequena droga-se para fechar a acção de Smurf 1 e de seus parentes. Além disso, desde que os ratos projetados para mandar menos expressão Smurf1 desenvolver uns ossos mais grossos, as drogas futuras que fecham Smurf1 podem ser igualmente úteis contra uns formulários mais comuns da osteoporose simplesmente mudando a dose. Naturalmente, este é trabalho da fase inicial com muitos obstáculos adiante, mas é emocionante todavia.”

Detalhes do estudo

No final dos anos 90, Gerald H. Thomsen, Ph.D., na universidade rochoso do ribeiro em New York descobriu que as ajudas Smurf1 para anexar uma etiqueta da proteína chamaram o ubiquitin às proteínas de envelhecimento com necessidade da eliminação. A etiqueta atrai então a atenção das máquinas celulares chamadas os proteosomes que degradam proteínas.

A equipe de Xing gerou duas linhas dos ratos - um com níveis alfa altos de TNF e com presente Smurf1, e um segundo grupo com produção alfa alta de TNF mas nenhum Smurf1. O volume do osso e a força de ambos os grupos de ratos então foram examinados usando uma combinação de tecnologias imagiológicas e comparados. As experiências mostraram que os níveis alfa aumentados de TNF diminuíram dramàtica os níveis de dois factores chaves, Smad1 e Runx2, que sinalizam para aumentar o número de osteoblasts da osso-construção. O alfa crescente de TNF diminuiu levelsonly ofSmad1 e Runx2, contudo, se Smurf1was actual para passar sobre o sinal do alfa de TNF.

Os ratos Genetically projetados com o gene Smurf1 removido já não responderam ao alfa de TNF porque Smurf1 não estava actual etiquetar Smad1 e Runx2 com a destruição do ubiquitin etiquetam. Como esperado, os ratos com alfa aumentado de TNF e Smurf1 apresentam tiveram pouca massa do osso do que suas contrapartes, um resultado invertido parcialmente nos ratos onde Smurf1 tinha sido removido.

Amparar a importância do papel actual é o facto de que o alfa de TNF promove a destruição de alguns tipos de células cancerosas. Quando o tóxico quando administrado sistemàtica, ele encontrar uma ameia em impedir a propagação do cancro de pele, onde pode ser injectado directamente em um tumor. Outras drogas tornaram-se então disponíveis que fechado o sinal de TNF directamente inibindo os proteosomes proteína-comer que recebem o sinal. Há uma droga existente do anti-mieloma no mercado, o bortezomib, que fechou os proteosomes que Smurf1 partners com para destruir Smad 1 e Runx2.

Assim, a equipe de Xing estará olhando o efeito do bortezomib sobre o próximo ano para ver se fechando proteosomes em pilhas de osso aumenta certamente a massa do osso nos ratos projetados para ter níveis elevados de alfa de TNF. Bortezomib, é um inibidor proteosome geral, contudo, e não visa especificamente Smurf que os esforços de 1. futuros procurarão identificar candidatos da droga de Smurf1-specific. Entretanto, a equipe igualmente está procurando outros grupos de ligase que, como Smurf1, contribuem à perda do osso porque as experiências revelaram que Smurf1 não é responsável para 100 por cento da perda do osso sob circunstâncias inflamatórios.

Junto com Xing, o estudo foi conduzido por Ruolin Guo, Motozo Yamashita, Qian Zhang, Quan Zhou, Di Chen, David G. Reynolds, Hani Awad, Laura Yanoso, Lan Zhao, Edward Schwarz, Ying Zhang e Brendan Boyce dentro do departamento da patologia e da universidade de Medicineat do laboratório de Rochester. O artigo publicado hoje na cópia impressa foi publicado primeiramente em linha o 19 de junho de 2008.

“Nossa hipótese total está aquela em doenças inflamatórios como o RA, a função de um grupo de enzimas como Smurf1 obtem girado sobre para causar a degradação proteasome das proteínas chaves do regulador que conduzem para desossar a perda,” Xing disse. “A solução real, futura envolverá um tratamento que enderece especificamente cada um destes.”