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Los investigadores descubren los detalles dominantes de cómo la artritis reumatoide destruye el hueso

Los investigadores han descubierto los detalles dominantes cómo la artritis reumatoide (RA) destruye el hueso, según un estudio de publicado en la edición del 22 de agosto del gorrón de la química biológica. Las conclusión están conduciendo tentativas de diseñar las nuevas drogas para invertir baja RA-relacionada del hueso y pueden ya también dirigir formas mas comunes de la osteoporosis con algunos ajustes.

Dos millones de americanos sufren de la artritis reumatoide (RA), que causa la hinchazón, dolor y la deformidad en juntas y también llevan a la reducción del hueso. En enfermedades autoinmunes tenga gusto del RA, las células inmunes enfermedad-que luchan de la carrocería determinan equivocadamente a las partes de la carrocería de una persona como invasores no nativos, relacionadas con las bacterias, y las substancias químicas de la producción para destruirlas. Entre las substancias químicas inmunes sabidas para jugar una central en enfermedad autoinmune es la alfa del factor de necrosis de tumor (alfa de TNF), que ramps hacia arriba la producción de células inmunes y de substancias químicas como parte de la reacción de carrocería a la enfermedad. Cuando está sobreproducido en pacientes del RA, las señales alfa de TNF para la destrucción del cartílago y hueso.

Más allá de su mando sobre las células inmunes, la alfa de TNF también influencia Massachusetts del hueso que el hueso humano se regenera continuamente para mantener fuerza. Bajo el control de las moléculas de la transmisión de señales que incluyen alfa de TNF, dos tipos de la célula, equilibrados cara a cara, hacen el reciclaje del hueso posible. Osteoclasts analiza el hueso del envejecimiento para hacer la manera para el nuevo hueso, mientras que los osteoblasts construyen el nuevo hueso en los sitios en donde los osteoclasts lo han quitado. Entrando el estudio, el campo entendía que la alfa de TNF disminuye el número de osteoblasts del hueso-edificio, pero no cómo. El estudio actual proporciona la primera prueba directa que la alfa de TNF afecta a osteoblasts a través de una enzima llamada el factor regulador 1 (Smurf1) de Smad Ubiquitin, que a su vez cerró dos proteínas que impulsarían de otra manera el hueso-edificio.

Mientras que las drogas tradicionales del RA como NSAIDs y los esteroides tratan síntomas, una más nueva clase de las drogas con mejores ventas (e.g. Humira, Remicade y Enbrel) invierte el proceso de la enfermedad por actividad de la alfa del cierre TNF. Mientras que las nuevas drogas son efectivas para muchos pacientes, otras experimentan infecciones e incluso linfoma en algunos casos. Las nuevas drogas se basan en versiones bioengineered de las proteínas hechas por las células inmunes humanas llamadas los anticuerpos, y son muy costosas hacer. Así, el campo ha estado explorando para substancias químicas más pequeñas, más simples que serían efectivas, pero con costos más bajos y menos efectos secundarios.

“La significación de nuestro estudio es que determina SMURF1 como el socio de transmisión de señales a través de quien TNF daña en baja RA-relacionada del hueso,” dijo a Lianping Xing, Ph.D., profesor adjunto de la patología y remedio del laboratorio en la universidad del centro médico de Rochester. “Que ha permitido a investigadores comenzar el diseño de la pequeña molécula droga para cerrar la acción de Smurf 1 y de sus parientes. Además, puesto que los ratones dirigidos para hacer que menos expresión Smurf1 desarrolle huesos más gruesos, las drogas futuras que cierran Smurf1 pueden ser también útiles contra formas mas comunes de la osteoporosis simple cambiando la dosis. Por supuesto, éste es trabajo del temprano-escenario con muchos obstáculos delante, pero es emocionante no obstante.”

Detalles del estudio

A finales de los años 90, Gerald H. Thomsen, Ph.D., en la universidad pedregosa del arroyo en Nueva York descubrió que las ayudas Smurf1 para sujetar una etiqueta de la proteína llamaron ubiquitin a las proteínas de envejecimiento necesitando la eliminación. La etiqueta entonces atrae la atención de las máquinas celulares llamadas los proteosomes que degradan las proteínas.

Las personas de Xing generaron dos líneas de los ratones - uno con los altos niveles alfa de TNF y con el presente Smurf1, y a un segundo grupo con la alta producción alfa de TNF pero ningún Smurf1. El volumen del hueso y la fuerza de ambos grupos de ratones después fueron examinados usando una combinación de tecnologías de la imagen y comparados. Los experimentos mostraron que los niveles alfa crecientes de TNF disminuyeron dramáticamente los niveles de dos factores claves, Smad1 y Runx2, que hacen señales para aumentar el número de osteoblasts del hueso-edificio. La alfa cada vez mayor de TNF levelsonly disminuyó ofSmad1 y Runx2, sin embargo, si Smurf1was presente para pasar conectado la señal de la alfa de TNF.

Los ratones genético dirigidos con el gen Smurf1 quitado respondieron no más a la alfa de TNF porque Smurf1 no estaba presente etiqueta Smad1 y Runx2 con la destrucción del ubiquitin marcan con etiqueta. Como se esperaba, los ratones con alfa creciente de TNF y Smurf1 presentan tenían poca masa del hueso que sus contrapartes, un resultado invertido parcialmente en los ratones donde Smurf1 había sido quitado.

El aliento de la importancia del papel actual es el hecho de que la alfa de TNF asciende la destrucción de algunos tipos de células cancerosas. Mientras que el tóxico cuando está administrado sistémico, él ha encontrado un lugar en la prevención de la extensión del cáncer de piel, donde puede ser inyectado directamente en un tumor. Otras drogas entonces estaban disponibles que cerrado la señal de TNF directamente inhibiendo los proteosomes de la proteína-consumición que reciben la señal. Hay una droga existente del anti-mieloma en el mercado, el bortezomib, que cerró los proteosomes con los cuales Smurf1 partners para destruir Smad 1 y Runx2.

Así, las personas de Xing observarán el efecto del bortezomib durante el próximo año para ver si cierran proteosomes en células de hueso aumentan de hecho la masa del hueso en los ratones dirigidos para tener niveles de la alfa de TNF. Bortezomib, es un inhibidor proteosome general, sin embargo, y no apunta específicamente Smurf que los esfuerzos de 1. futuros intentarán determinar a candidatos de la droga de Smurf1-specific. Mientras tanto, las personas también están buscando otros grupos de las ligasas que, como Smurf1, contribuyen a la baja del hueso porque los experimentos revelaron que Smurf1 no es responsable del 100 por ciento de la baja del hueso bajo condiciones inflamatorias.

Junto con Xing, el estudio fue llevado por Ruolin Guo, Motozo Yamashita, Qian Zhang, Quan Zhou, Di Chen, David G. Reynolds, Hani Awad, Laura Yanoso, Lan Zhao, Edward Schwarz, Ying Zhang y Brendan Boyce dentro del departamento de la patología y de la universidad de Medicineat del laboratorio de Rochester. El artículo publicado hoy en copia dura primero fue publicado en línea el 19 de junio de 2008.

“Nuestra hipótesis total está ésa en enfermedades inflamatorias como el RA, la función de un grupo de enzimas como Smurf1 consigue girado para causar la degradación proteasome de las proteínas dominantes del regulador que llevan para deshuesar baja,” Xing dijo. “La solución real, futura implicará un tratamiento que dirija específicamente cada uno de éstos.”