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Gleevec reçoit la révision prioritaire de FDA pour des tumeurs stromales gastro-intestinales après la chirurgie

Novartis a annoncé des tablettes de ce Gleevec (mesylate d'imatinib), (connues sous le nom de Glivec (imatinib) en dehors des USA, du Canada et de l'Israël), a été accordé à l'état de révision prioritaire par les USA Food and Drug Administration (FDA) comme premier traitement à observer pour l'usage après la chirurgie dans des tumeurs stromales gastro-intestinales nécessaire-positives (ESSENTIEL).

L'état de révision prioritaire de FDA est accordé aux traitements qui pourraient potentiellement remplir besoin médical actuel imprévisible et accélèrent le calage normal de révision de dix à six mois. Des présentations de réglementation assimilées ont été limées l'Union européenne et en Suisse et seront limées dans d'autres pays sous peu.

Les présentations de Gleevec sont basées sur des caractéristiques d'une phase III, étude en double aveugle, randomisée, multicentre, internationale de plus de 700 patients d'ESSENTIEL qui ont eu la chirurgie pour retirer leurs tumeurs. Les résultats ont révélé une diminution spectaculaire de 89% du risque d'ESSENTIEL nécessaire-positif retournant après que la chirurgie (réglage auxiliaire) dans les patients ait traité avec Gleevec contre le placebo.

Début 2007, l'étude a contacté son point final primaire d'efficacité, montrant un avantage pour Gleevec dans la survie sans récidive. À ce moment-là, suivant la recommandation du comité de suivi indépendant de caractéristiques d'étude d'arrêter le compte de régularisation d'essai tôt, les chercheurs d'étude ont effectué public les résultats intérimaires et ont offert Gleevec aux patients recevant le placebo.

Environ la moitié de tous les patients présentant l'ESSENTIEL neuf diagnostiqué sont considérées des candidats pour la résection chirurgicale, ou le démontage de leurs tumeurs. De ceux qui ont la chirurgie, environ la moitié souffrira une récidive. Si reconnu pour ce signe, Gleevec sera la première option de demande de règlement procurable aux patients d'ESSENTIEL après que chirurgie de réduire le risque de récidive de la maladie ou d'empêcher probablement la maladie de retourner.

« Les résultats cliniques spectaculaires de cette étude de Gleevec dans le réglage auxiliaire d'ESSENTIEL sont particulièrement d'une manière encourageante quand nous considérons l'avantage incrémentiel que nous voyons type avec d'autres traitements d'appoint pour des tumeurs solides, » ont dit Rainer Boehm, DM, vice président exécutif, tête nord-américaine de région, oncologie de Novartis. « L'utilisation auxiliaire de Gleevec, si reconnu, représenterait une avance importante dans le management actuel de goujon-chirurgie de l'ESSENTIEL. »

Gleevec est actuel indiqué aux USA et à l'UE pour la demande de règlement principale de l'ESSENTIEL nécessaire-positif (inopérable) métastatique ou unresectable. Si reconnue, l'utilisation de Gleevec pour la demande de règlement de l'ESSENTIEL dans le réglage auxiliaire ajouterait à ses huit signes actuels, qui comprennent la leucose myélogène chronique chromosome-positive de Philadelphie (Ph+ CML) et cinq autres maladies rares. Novartis a également un traitement pour la demande de règlement des tumeurs argentaffines et de l'acromégalie et des multiples traitements dans le pipeline visant des maladies rares.


Caractéristiques de limage

L'étude sur laquelle le limage de réglementation est basé comparé la survie sans récidive des patients d'ESSENTIEL prenant le mg/jour de Gleevec 400 contre le placebo pendant une année juste après la chirurgie. Les résultats ont prouvé que 98% de patients recevant Gleevec est resté récidive libre à un an suivant la chirurgie comparée approximativement à 82% de ceux recevant le placebo. Ceci prouve qu'en raison du traitement d'appoint avec Gleevec, il y avait une réduction de 89% de risque de retour d'ESSENTIEL.

L'étude, connue sous le nom d'ACOSOG Z90001, a été entreprise aux centres de cancer multiple dans l'ensemble des USA et du Canada, aux termes d'une convention coopérative de recherche et développement entre Novartis et l'Institut national du cancer (NCI). L'étude a été aboutie par l'université américaine du groupe d'oncologie de chirurgiens (ACOSOG).

Les chercheurs rapportés que le traitement de Gleevec a été bien tolérés par la plupart des patients, avec des effets secondaires assimilés à ceux observés dans des tests cliniques précédents avec Gleevec. Ceux-ci comprennent la nausée, la diarrhée et le gonflement (oedème).

Au sujet des tumeurs stromales gastro-intestinales (ESSENTIEL)

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (ESSENTIEL) appartiennent à un groupe de cancers connus sous le nom de sarcomes mous de tissu. Elles sont les sarcomes les plus courants et peuvent être trouvées le plus souvent dans l'estomac et l'intestin grêle. On estime à que l'incidence de l'ESSENTIEL 4.500 - 6.000 cas neufs par an aux USA (15-20 cas selon million de population), dont plus de 90% sont nécessaire-positifs. Nécessaire -- également connu comme CD117 -- est une protéine qui, une fois mutée, a été recensée car une des causes principales de l'ESSENTIEL.


Au sujet de Gleevec

Des tablettes de Gleevec (mesylate d'imatinib) sont indiquées pour la demande de règlement des patients adultes neuf diagnostiqués avec la leucémie myéloïde chronique chromosome-positive de Philadelphie (Ph+ CML) pendant la phase chronique. La revue est limitée à 5 ans. Gleevec est également indiqué pour la demande de règlement des patients avec Ph+ CML dans la crise de souffle (BC), accélérée phase (AP), ou dans la phase chronique (CP) après échec du traitement d'interféron-alpha (IFN-alpha) ; patients adultes avec la leucémie aiguë lymphoblastique rechutée ou réfractaire de Ph+ (Ph+ TOUT) ; patients adultes avec les maladies myelodysplastic/myéloprolifératif (MDS/MPD) liées aux réarrangements génétiques de PDGFR (récepteur du facteur de croissance plaquette-dérivé) ; patients adultes avec la mastocytose systémique agressive (ASM) sans mutation de c-NÉCESSAIRE de D816V ou avec l'inconnu mutationnel d'état de c-NÉCESSAIRE ; patients adultes avec le syndrome de hypéréosinophilique (HES) et/ou la leucémie éosinophile continuelle (CEL) qui ont l'alpha kinase de fusion de FIP1L1- PDGFR (l'analyse mutationnelle ou PÊCHENT la démonstration de l'omission de l'allèle CHIC2) et pour des patients avec HES et/ou cel qui sont alpha fusion de FIP1L1-PDGFR kinase-négative ou inconnue ; patients adultes avec les protuberans unresectable, récurrents, et/ou métastatiques de dermatofibrosarcoma (DFSP) ; patients avec le NÉCESSAIRE (CD117) - tumeurs stromales gastro-intestinales malignes unresectable et/ou métastatiques positives (ESSENTIEL). L'efficacité de Gleevec dans l'ESSENTIEL est basée sur le taux de réponse objectif. Il n'y a aucun essai contrôlé expliquant un avantage clinique, tel que l'amélioration des sympt40mes liés à la maladie ou de la survie accrue.


Les informations sur la sécurité

Le tort foetal peut se produire quand Gleevec est administré à une femme enceinte ; pour cette raison, des femmes du potentiel de grossesse devraient être informées ne pas devenir enceintes tout en prenant des tablettes de Gleevec et ne pas éviter d'allaiter au sein tout en prenant des tablettes de Gleevec à cause du potentiel pour des effets indésirables sérieux dans des mineurs de soins. Sexuellement - les patientes actives prenant Gleevec devraient employer la contraception adéquate. Si le patient devient enceinte tout en prenant Gleevec, le patient devrait être informé du risque au foetus.

Dans des patients de l'adulte Ph+ CML, sévères (le NCI classe 3/4) des anomalies de laboratoire -- y compris la neutropénie (3.6%-48%), l'anémie (1%-42%), la thrombopénie (<1%-33%) et le hepatotoxicity (approximativement 5%) -- et expériences défavorables sévères (le NCI classe 3/4), y compris l'assemblage liquide sévère (par exemple, débit pleural, oedème pulmonaire, et ascite) et l'oedème superficiel (1.3%-11%), l'hémorragie (1.8%-19%), et la douleur musculosquelettique (2%-9%) étaient rapportés parmi des patients recevant Gleevec*. L'assemblage liquide sévère semble être lié à la dose, était plus courant dans les études d'avancé-phase (où le dosage était le mg/jour 600), et est plus courant dans les personnes âgées.

* Les numéros indiquent la gamme des pourcentages dans 4 études parmi des patients adultes avec Ph+ CML dans la crise de souffle, accéléré phase, et phase chronique.

Dans des patients de HES/CEL, les cas du leukopenia de la pente 3, la neutropénie, la lymphopénie, et l'anémie étaient rapportés.

Pour DFSP, sévère (le NCI classe 3/4) l'anémie comprise par anomalies de laboratoire (17%), la thrombopénie (17%), la neutropénie (8%) et la créatinine accrue (8%).

Dans l'ESSENTIEL, sévère (le NCI classe 3/4) des anomalies de laboratoire (mg/jour 400 ; mg/jour 600) -- y compris la neutropénie (10% ; 11%), anémie (3% ; 9%), thrombopénie (0% ; 1%) et hepatotoxicity (6% ; 8%) -- et expériences défavorables sévères (le NCI classe 3/4), y compris l'assemblage liquide sévère (par exemple, débit ou ascite pleural ; 3% ; 8%) et oedème superficiel (6% ; 5%), hémorragie (6% ; 11%), douleur abdominale (11% ; 4%), nausée (6% ; 4%), diarrhée (3% ; 7%) et douleur musculosquelettique (6% ; 1%) étaient rapportés parmi des patients recevant Gleevec.

L'insuffisance cardiaque congestive sévère et la dysfonction ventriculaire gauche ont de temps en temps été rapportées. La plupart des patients présentant des événements cardiaques rapportés ont eu d'autres comorbidités et facteurs de risque, y compris l'âge avancé et les antécédents médicaux précédents de la maladie cardiaque. Des patients présentant la maladie cardiaque ou les facteurs de risque pour l'insuffisance cardiaque devraient être surveillés soigneusement, et n'importe quel patient présentant des signes ou des sympt40mes compatibles avec l'insuffisance cardiaque devrait être évalué et soigné.

Les réglages de dose peuvent être dus nécessaire au hepatotoxicity, à d'autres effets indésirables nonhematologic, ou aux effets indésirables hématologiques. Le traitement avec Gleevec a été discontinué pour des effets indésirables médicament médicament dans 2,4% à 5% de patients adultes avec Ph+ CML et pour des effets indésirables dans 5% de patients d'ESSENTIEL de KIT+. Aucun des 5 patients dans l'étude d'ASM n'a discontinué Gleevec dû aux événements médicament médicament ou aux valeurs anormales de laboratoire. Les hémogrammes devraient être l'hebdomadaire exécuté pour le premier mois, bimensuel pour le deuxième mois, et périodiquement ensuite comme cliniquement indiqué (par exemple, tous les 2 ou 3 mois).

Une diminution de 25% de la dose recommandée devrait être employée pour des patients présentant le handicap hépatique sévère.

Quelques patients d'ESSENTIEL (5%) étaient rapportés pour avoir le gastro-intestinal sévère (GI) saigne et/ou intratumoral saigne. Les sites tumoraux de GI ont pu avoir été la source du GI saigne.

Des patients devraient être pesés et surveillés régulièrement pour des signes et des sympt40mes d'oedème, qui peuvent être sérieux ou potentiellement mortels. Il y a également eu des états, y compris des morts, de tamponnade cardiaque, d'oedème cérébral, de pression intracrânienne accrue, de papilledema, et de perforation de GI.

Dans les patients présentant HES et participation cardiaque, des cas du choc cardiogénique/de dysfonction ventriculaire gauche ont été associés à l'amorçage du traitement d'imatinib. La condition était rapportée pour être réversible avec la gestion des stéroïdes systémiques, des mesures circulatoires de support, et de l'imatinib temporairement de refus. La maladie de MDS/MPD et la mastocytose systémique peuvent être associées aux niveaux éosinophiles élevés. Le rendement d'un écho-cardiogramme et d'une détermination de troponine de sérum devrait pour cette raison être considéré dans les patients avec HES/CEL, et dans les patients avec MDS/MPD ou l'ASM lié aux niveaux éosinophiles élevés. Si l'un ou l'autre est anormal, l'utilisation préventive des stéroïdes systémiques (mg/kg 1-2) pendant 1-2 semaines simultanément avec l'imatinib devrait être considérée à l'amorçage du traitement.

Les réactions dermatologiques bulleuses (par exemple, érythème multiforme et syndrome de Stevens-Johnson) ont également été rapportées. Dans certains cas, la réaction s'est reproduite sur le re-défi. Plusieurs états postmarketing décrivent des patients capables tolérer la réintroduction de Gleevec à une dose inférieure avec ou sans les corticoïdes concomitants ou les antihistaminiques après définition ou à l'amélioration de la réaction bulleuse.

Considérez les toxicités-particulier potentielles foie, rein et toxicité cardiaque, et immunodépression de l'utilisation à long terme.

Gleevec est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 et est un inhibiteur de CYP3A4, de CYP2D6 et de CYP2C9. Le dosage de Gleevec devrait augmenter au moins de 50%, et la réponse clinique devrait être soigneusement surveillée, dans les patients recevant Gleevec avec un inducteur CYP3A4 efficace tel que le rifampin ou le phenytoin. Les exemples des médicaments utilisés généralement qui peuvent de manière significative agir l'un sur l'autre avec Gleevec comprennent le ketoconazole, le paracétamol, la warfarine, l'érythromycine et le phenytoin. (Voir s'il vous plaît l'information complètement de prescription pour d'autres interactions médicamenteuses potentielles).

Pour le dosage quotidien de mg 800 et ci-avant, le dosage devrait faire utilisant les 400 tablettes de mg pour réduire l'exposition au fer.


Effets secondaires classiques des tablettes de Gleevec

La majorité de patients de l'adulte Ph+ CML qui ont reçu Gleevec dans les études cliniques a remarqué des effets indésirables à un moment donné, mais était plus douce pour modérer dans la gravité. Le plus souvent les effets indésirables rapportés (toutes les pentes) étaient l'oedème superficiel (60%-74%), la nausée (50%-73%), les crampes musculaires (28%-62%), vomissement (23%-58%), la diarrhée (43%-57%), la douleur musculosquelettique (38% - 49%) et l'éruption et les termes connexes (36%-47%). *+

* Les numéros indiquent la gamme des pourcentages dans 4 études parmi des patients adultes avec Ph+ CML dans la crise de souffle, accéléré phase, et phase chronique.

+ pour l'information plus détaillée d'étude, voir s'il vous plaît l'information complètement de prescription.

TOUS les effets indésirables et le profil de sécurité pour Ph+, les MDS/MPD, l'ASM et les HES/CEL étaient généralement assimilés au profil de sécurité pour Ph+ CML.

Le plus souvent les effets indésirables médicament médicament rapportés rapportés dans les TOUTES LES études de Ph+ étaient nausée, le vomissement, diarrhée, myalgie, crampes musculaires et éruption doux, qui étaient facilement maniables. Les oedèmes superficiels étaient également une conclusion courante dans toutes les études et ont été décrits principalement en tant qu'oedèmes periorbital ou d'inférieur-membre. Cependant, ces oedèmes étaient rarement sévères et peuvent être managés avec les diurétiques, d'autres mesures d'aide, ou, dans quelques patients, en réduisant la dose de Gleevec.

Fréquemment les effets indésirables rapportés (toutes les pentes) dans les sept patients de MDS/MPD évalués étaient la nausée (57%) ; diarrhée et crampes musculaires (43%) ; anémie, fatigue, arthralgie et oedème periorbital (29%).

Tous les patients d'ASM ont remarqué au moins un effet indésirable à un moment donné. Le plus souvent les effets indésirables rapportés étaient diarrhée, nausée, ascite, crampes musculaires, dyspnée, fatigue, infection des voies respiratoires périphérique d'oedème, d'anémie, de prurit, impétueuse et inférieure.

Tous les patients de HES/CEL ont remarqué au moins un effet indésirable, être le plus courant les troubles de gastro-intestinal, cutanés et musculosquelettiques. Les anomalies hématologiques étaient également fréquentes, avec des cas de leukopenia, de neutropénie, de lymphopénie et d'anémie de la pente 3.

Fréquemment les effets indésirables rapportés (toutes les pentes) dans les 12 patients de DFSP ont évalué la nausée et la fatigue incluses (42%) ; oedème periorbital, de périphérique et d'oeil (33%) ; diarrhée, vomissement, éruption, lacrimation accru et anémie (25%) ; faites face à l'oedème, à la fièvre, à la dyspnée d'effort, à la rhinite, et à l'anorexie (17%).

La majorité de patients qui ont reçu Gleevec dans l'étude d'ESSENTIEL a remarqué des effets indésirables à un moment donné. La plupart des effets indésirables étaient doux pour modérer dans la gravité. Le plus souvent les effets indésirables rapportés (mg/jour 400 ; le mg/jour 600) (toutes les pentes) étaient l'oedème superficiel (81% ; 77%), nausée (63% ; 74%), crampes musculaires (47% ; 58%), diarrhée (59% ; 70%), se fatiguent (48% ; 53%), douleur abdominale (40% ; 37%), éruption et termes connexes (38% ; 53%), vomissant (38% ; 35%), douleur musculosquelettique (37% ; 30%) et hémorragie (26% ; 34%). *

* Pour l'information plus détaillée d'étude, voir s'il vous plaît l'information complètement de prescription.

Le traitement symptomatique peut aider le management de quelques effets indésirables de léger à modéré de sorte que la dose prescrite puisse être mise à jour autant que possible. Cependant, dans certains cas, une réduction des doses ou l'interruption de la demande de règlement avec Gleevec peut être nécessaire.

Des tablettes de Gleevec devraient être prises avec la nourriture et une grande glace de l'eau pour réduire à un minimum l'irritation de GI. Des tablettes de Gleevec ne devraient pas être prises avec le jus de pamplemousse et d'autres nourritures connus pour empêcher CYP3A4.

Des patients devraient être avisés pour prendre Gleevec exact comme prescrit, pour ne pas changer leur dose ou pour ne pas cesser la prise de Gleevec à moins qu'ils soient dits pour faire ainsi par leur docteur. Si les patients manquent une dose, ils devraient être informés prendre leur dose dès que possible à moins qu'il soit presque temps pour leur prochaine dose, dans ce cas la dose manquée est prise. Une double dose ne devrait pas être prise pour ne compenser aucune dose manquée.