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Gleevec riceve l'esame di priorità di FDA per i tumori stromal gastrointestinali dopo chirurgia

Novartis ha annunciato le compresse di quel Gleevec (mesylate del imatinib), (conosciute come Glivec (imatinib) fuori degli Stati Uniti, del Canada e dell'Israele), è stato accordato lo stato di esame di priorità dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) come la prima terapia da esaminare per uso dopo chirurgia in tumori stromal gastrointestinali kit-positivi (SOSTANZA).

Lo stato di esame di priorità di FDA è accordato alle terapie che potrebbero potenzialmente soddisfare un bisogno medico corrente insoddisfatto ed accelerano la sincronizzazione standard di esame da dieci a sei mesi. Le simili osservazioni regolarici file l'Unione Europea ed in Svizzera e file in altri paesi presto.

Le osservazioni di Gleevec sono basate sui dati a partire da una fase III, la prova alla cieca, ripartita con scelta casuale, lo studio multicentrico, studio internazionale di più di 700 pazienti di SOSTANZA che hanno avuti chirurgia per eliminare i loro tumori. I risultati hanno mostrato un rapporto di riproduzione drammatico di 89% del rischio di SOSTANZA kit-positiva che ritorna dopo che l'ambulatorio (regolazione ausiliaria) in pazienti ha trattato con Gleevec contro placebo.

All'inizio del 2007, lo studio ha incontrato il suo punto finale primario di efficacia, mostrante un vantaggio per Gleevec nella sopravvivenza senza ricorrenza. A quel tempo, seguente la raccomandazione del comitato di monitoraggio indipendente di dati di studio fermare presto l'attribuzione di prova, i ricercatori di studio hanno reso pubblico i risultati provvisori ed hanno offerto Gleevec ai pazienti che ricevono il placebo.

Approssimativamente la metà di tutti i pazienti con la SOSTANZA recentemente diagnosticata è considerata candidati per resezione chirurgica, o rimozione dei loro tumori. Di coloro che ha l'ambulatorio, circa la metà soffrirà una ricorrenza. Se approvato per questa indicazione, Gleevec sarà la prima opzione del trattamento disponibile ai pazienti di SOSTANZA dopo che chirurgia di diminuire il rischio di ricorrenza di malattia o possibilmente di impedire la malattia ritornare.

“I risultati clinici drammatici da questo studio di Gleevec nella regolazione ausiliaria di SOSTANZA sono particolarmente incoraggianti quando consideriamo il vantaggio che incrementale vediamo tipicamente con altre terapie ausiliarie per i tumori solidi,„ hanno detto Rainer Boehm, il MD, il vice presidente esecutivo, la testa nordamericana di regione, l'oncologia di Novartis. “L'uso ausiliario di Gleevec, se approvato, rappresentasse un avanzamento importante nella gestione in corso della post-chirurgia della SOSTANZA.„

Gleevec corrente è indicato sia negli Stati Uniti che UE per il trattamento prima linea della SOSTANZA kit-positiva (inoperante) metastatica o unresectable. Se approvato, l'uso di Gleevec per il trattamento della SOSTANZA nella regolazione ausiliaria aggiungerebbe alle sue otto indicazioni correnti, che comprendono la leucemia mieloide cronica cromosoma-positiva di Filadelfia (Ph+ CML) ed altre cinque malattie rare. Novartis egualmente ha una terapia per il trattamento dei tumori carcinoidi e dell'acromegalia e trattamenti multipli nella conduttura che mira alle malattie rare.


Dati dell'archivario

Lo studio su cui l'archivario regolatore è basato ha confrontato la sopravvivenza senza ricorrenza dei pazienti di SOSTANZA che catturano a Gleevec 400 mg/giorno contro placebo per un anno subito dopo di chirurgia. I risultati hanno indicato che 98% dei pazienti che ricevono Gleevec è rimanere ricorrenza libera ad un anno che segue la chirurgia confrontata a circa 82% di quelle che ricevono il placebo. Ciò indica che come conseguenza della terapia ausiliaria con Gleevec, c'era un rapporto di riproduzione di 89% del rischio di ritorno di SOSTANZA.

Gli studi, conosciuti come ACOSOG Z90001, sono stati intrapresi ai centri multipli del cancro in tutto gli Stati Uniti ed il Canada, in virtù di un accordo cooperativo di ricerca e sviluppo fra Novartis e l'istituto nazionale contro il cancro (NCI). Lo studio piombo dall'istituto universitario americano del gruppo dell'oncologia dei chirurghi (ACOSOG).

I ricercatori hanno riferito che la terapia di Gleevec è stata tollerata bene dalla maggior parte dei pazienti, con gli effetti secondari simili a quelli osservati nei test clinici precedenti con Gleevec. Questi comprendono la nausea, la diarrea ed il gonfiamento (edema).

Circa i tumori stromal gastrointestinali (SOSTANZA)

I tumori stromal gastrointestinali (SOSTANZA) appartengono ad un gruppo di cancri conosciuti come i sarcomi del tessuto molle. Sono i sarcomi più comuni e possono essere trovati il più spesso nello stomaco e nell'intestino tenue. L'incidenza della SOSTANZA è valutata 4.500 - 6.000 nuovi casi all'anno negli Stati Uniti (15-20 casi per milione popolazioni), di cui più di 90% sono kit-positivi. Kit -- anche conosciuto come CD117 -- è una proteina che, una volta mutata, è stata identificata poichè una delle cause principali della SOSTANZA.


Circa Gleevec

Le compresse di Gleevec (mesylate del imatinib) sono indicate per il trattamento dei pazienti adulti recentemente diagnosticati con la leucemia mieloide cronica cromosoma-positiva di Filadelfia (Ph+ CML) nella fase cronica. Seguito è limitato a 5 anni. Gleevec egualmente è indicato per il trattamento dei pazienti con Ph+ CML nella crisi di fischio (BC), accelerato fase (AP), o nella fase cronica (CP) dopo errore della terapia dell'interferone-alfa (IFN-alfa); pazienti adulti con la leucemia linfoblastica acuta ricaduta o refrattaria di Ph+ (Ph+ TUTTO); pazienti adulti con le malattie di myelodysplastic/myeloproliferative (MDS/MPD) connesse con le riorganizzazioni di gene di PDGFR (ricevitore piastrina-derivato di fattore di crescita); pazienti adulti con il mastocytosis sistematico aggressivo (ASM) senza la mutazione del c-KIT di D816V o con lo sconosciuto mutational di stato del c-KIT; pazienti adulti con la sindrome hypereosinophilic (HES) e/o la leucemia eosinofila cronica (CEL) che hanno l'alfa chinasi di fusione di FIP1L1- PDGFR (l'analisi mutational o PESCA la dimostrazione di eliminazione dell'allele CHIC2) e per i pazienti con HES e/o cel che sono alfa fusione di FIP1L1-PDGFR chinasi-negativa o sconosciuta; pazienti adulti con i protuberans unresectable, ricorrenti e/o metastatici di dermatofibrosarcoma (DFSP); pazienti con il KIT (CD117) - tumori stromal gastrointestinali maligni unresectable e/o metastatici positivi (SOSTANZA). L'efficacia di Gleevec nella SOSTANZA è basata sul tasso di risposta obiettivo. Non ci sono prove controllate che dimostrano un vantaggio clinico, quale miglioramento nei sintomi in relazione con la malattia o nella sopravvivenza aumentata.


Informazioni di sicurezza

Il danno fetale può accadere quando Gleevec è amministrato ad una donna incinta; quindi, le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero consigliarsi di non diventare incinte mentre catturano le compresse di Gleevec e di non evitare allattare mentre catturano le compresse di Gleevec a causa del potenziale per gli effetti collaterali negativi seri negli infanti di professione d'infermiera. Sessualmente - i pazienti femminili attivi che catturano Gleevec dovrebbero usare la contraccezione adeguata. Se il paziente diventa incinto mentre cattura Gleevec, il paziente dovrebbe essere informato del rischio potenziale al feto.

Nei pazienti dell'adulto Ph+ CML, severi (NSC classifica 3/4) le anomalie del laboratorio -- compreso neutropenia (3.6%-48%), l'anemia (1%-42%), la trompocitopenia (<1%-33%) e l'epatotossicità (approssimativamente 5%) -- ed esperienze avverse severe (NSC classifica 3/4), compreso la conservazione fluida severa (per esempio, versamento pleurico, edema polmonare e l'ascite) e l'edema superficiale (1.3%-11%), l'emorragia (1.8%-19%) ed il dolore osteomuscolare (2%-9%) sono stati riferiti fra i pazienti che ricevono Gleevec*. La conservazione fluida severa sembra essere relativa alla dose, era più comune negli studi di avanzato-fase (dove il dosaggio era 600 mg/giorno) ed è più comune negli anziani.

* I numeri indicano l'intervallo delle percentuali in 4 studi fra i pazienti adulti con Ph+ CML nella crisi di fischio, accelerato fase e fase cronica.

Nei pazienti di HES/CEL, le istanze della leucopenia del grado 3, la neutropenia, la linfopenia e l'anemia sono state riferite.

Per DFSP, severo (NSC classifica 3/4) l'anemia inclusa le anomalie del laboratorio (17%), la trompocitopenia (17%), la neutropenia (8%) e la creatinina aumentata (8%).

Nella SOSTANZA, severa (NSC classifica 3/4) le anomalie del laboratorio (400 mg/giorno; 600 mg/giorno) -- compreso neutropenia (10%; 11%), anemia (3%; 9%), trompocitopenia (0%; 1%) e epatotossicità (6%; 8%) -- ed esperienze avverse severe (NSC classifica 3/4), compreso la conservazione fluida severa (per esempio, versamento pleurico o ascite; 3%; 8%) ed edema superficiale (6%; 5%), emorragia (6%; 11%), dolore addominale (11%; 4%), nausea (6%; 4%), diarrea (3%; 7%) e dolore osteomuscolare (6%; 1%) sono stati riferiti fra i pazienti che ricevono Gleevec.

L'infarto congestivo severo e la disfunzione ventricolare lasciata sono stati riferiti occasionalmente. La maggior parte dei pazienti con gli eventi cardiaci riferiti hanno avuti altri comorbidities e fattori di rischio, compreso l'età avanzata e l'anamnesi precedente della malattia cardiaca. I pazienti con la malattia o i fattori di rischio cardiaci per errore cardiaco dovrebbero essere riflessi con attenzione e tutto il paziente con i segni o i sintomi coerenti con errore cardiaco dovrebbe essere valutato e curato.

Gli adeguamenti della dose possono essere necessario dovuto epatotossicità, altri effetti collaterali negativi nonhematologic, o effetti collaterali negativi ematologici. La terapia con Gleevec è stata interrotta per gli effetti collaterali negativi relazionati con la droga in 2,4% - 5% dei pazienti adulti con Ph+ CML e per gli effetti collaterali negativi in 5% dei pazienti di SOSTANZA di KIT+. Nessuno dei 5 pazienti nello studio dell'ASM hanno interrotto Gleevec dovuto gli eventi relazionati con la droga o i valori anormali del laboratorio. Gli emocromi dovrebbero essere eseguiti settimanalmente periodicamente da allora in poi per il primo mese, bisettimanale per il secondo mese e come indicato clinicamente (per esempio, ogni 2-3 mesi).

Una diminuzione di 25% nella dose raccomandata dovrebbe essere usata per i pazienti con danno epatico severo.

Alcuni pazienti di SOSTANZA (5%) sono stati riferiti per avere le immagini al vivo gastrointestinali (GI) severe e/o immagini al vivo intratumoral. I siti del tumore di GI possono essere la sorgente delle immagini al vivo di GI.

I pazienti dovrebbero essere pesati regolarmente e riflessi per i segni ed i sintomi dell'edema, che possono essere seri o pericolosi. Ci egualmente sono stati rapporti, compreso gli infortuni mortali, di tamponamento cardiaco, dell'edema cerebrale, della pressione intracranica aumentata, del papilledema e della perforazione di GI.

In pazienti con HES e la partecipazione cardiaca, i casi di shock cardiogeno/di disfunzione ventricolare sinistra sono stati associati con l'inizio della terapia del imatinib. La circostanza è stata riferita per essere reversibile con l'amministrazione degli steroidi sistematici, delle misure circolatorie di sostegno e del imatinib temporaneamente di trattenimento. La malattia di MDS/MPD e il mastocytosis sistematico possono essere associati con i livelli elevati dell'eosinofilo. La prestazione di un ecocardiogramma e di una determinazione della troponina del siero dovrebbe quindi essere considerata in pazienti con HES/CEL ed in pazienti con MDS/MPD o in ASM connesso con i livelli elevati dell'eosinofilo. Se l'uno o l'altro è anormale, l'uso profilattico degli steroidi sistematici (1-2 mg/kg) per 1-2 settimane simultaneamente con imatinib dovrebbe essere considerato all'inizio della terapia.

Le reazioni dermatologiche bollose (per esempio, multiforme del eritema e sindrome di Stevens-Johnson) egualmente sono state riferite. In alcuni casi, la reazione è ricorso sopra la ri-sfida. Parecchi rapporti postmarketing descrivono i pazienti capaci di tollerare la rintroduzione di Gleevec ad una dose più bassa con o senza i corticosteroidi o gli antistaminici concomitanti dopo risoluzione o ad un miglioramento della reazione bollosa.

Consideri le tossicità-specifico potenziali fegato, rene e la tossicità cardiaca ed immunosoppressione da uso a lungo termine.

Gleevec è metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4 ed è un inibitore di CYP3A4, di CYP2D6 e di CYP2C9. Il dosaggio di Gleevec dovrebbe aumentare almeno di 50% e la risposta clinica dovrebbe essere riflessa con attenzione, in pazienti che ricevono Gleevec con un induttore potente CYP3A4 quali rifampin o fenitoina. Gli esempi delle droghe comunemente usate che possono interagire significativamente con Gleevec includono il ketoconazole, l'acetaminofene, il warfarin, l'eritromicina e la fenitoina. (Si veda per favore le informazioni in pieno di prescrizione per altre interazioni della droga potenziali).

Per un dosaggio quotidiano di 800 mg e sopra, dosare dovrebbe fare facendo uso delle 400 compresse di mg diminuire l'esposizione a ferro.


Effetti secondari comuni delle compresse di Gleevec

La maggior parte dei pazienti dell'adulto Ph+ CML che hanno ricevuto Gleevec negli studi clinici ha avvertito gli effetti collaterali negativi a un certo momento, ma più era delicata moderare nella severità. Il più delle volte gli effetti collaterali negativi riferiti (tutti i gradi) erano edema superficiale (60%-74%), nausea (50%-73%), grappe del muscolo (28%-62%), vomitare (23%-58%), diarrea (43%-57%), dolore osteomuscolare (38% - 49%) e termini impetuosi e relativi (36%-47%). *+

* I numeri indicano l'intervallo delle percentuali in 4 studi fra i pazienti adulti con Ph+ CML nella crisi di fischio, accelerato fase e fase cronica.

+ per informazioni più dettagliate di studio, si veda prego le informazioni in pieno di prescrizione.

Gli effetti collaterali negativi ed il profilo di sicurezza per Ph+ TUTTO, i MDS/MPD, l'ASM e i HES/CEL erano generalmente simili al profilo di sicurezza per Ph+ CML.

Il più delle volte gli effetti collaterali negativi relazionati con la droga riferiti riferiti in TUTTI GLI studi di Ph+ erano nausea, vomito, diarrea, mialgia, grappe del muscolo ed eruzione delicati, che erano facilmente trattabili. Gli edemi superficiali erano egualmente un'individuazione comune in tutti gli studi e sono stati descritti soprattutto come edemi dell'arto inferiore o periorbital. Tuttavia, questi edemi erano raramente severi e possono essere gestiti con il diuretico, altre misure complementari, o, in alcuni pazienti, diminuendo la dose di Gleevec.

Gli effetti collaterali negativi frequentemente riferiti (tutti i gradi) nei sette pazienti di MDS/MPD valutati erano nausea (57%); grappe del muscolo e di diarrea (43% ciascuno); anemia, fatica, artralgia ed edema periorbital (29% ciascuno).

Tutti i pazienti dell'ASM hanno avvertito almeno un effetto collaterale negativo a un certo momento. Il più delle volte gli effetti collaterali negativi riferiti erano diarrea, nausea, l'ascite, grappe del muscolo, la dispnea, fatica, infezione impetuosa e più bassa periferica dell'edema, dell'anemia, del prurito, delle vie respiratorie.

Tutti i pazienti di HES/CEL hanno avvertito almeno un effetto collaterale negativo, essere più comune disordini gastrointestinali, cutanei ed osteomuscolari. Le anomalie ematologiche erano egualmente frequenti, con le istanze della leucopenia, della neutropenia, della linfopenia e dell'anemia del grado 3.

Gli effetti collaterali negativi frequentemente riferiti (tutti i gradi) nei 12 pazienti di DFSP hanno valutato la nausea e la fatica incluse (42% ciascuno); edema periorbital, dell'unità periferica e dell'occhio (33% ciascuno); diarrea, vomitare, eruzione, lacrimation aumentato ed anemia (25% ciascuno); affronti l'edema, la febbre, la dispnea di exertional, la rinite e l'anoressia (17% ciascuno).

La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto Gleevec nello studio di SOSTANZA ha avvertito gli effetti collaterali negativi a un certo momento. La maggior parte dei effetti collaterali negativi erano delicati moderare nella severità. Il più delle volte gli effetti collaterali negativi riferiti (400 mg/giorno; 600 mg/giorno) (tutti i gradi) erano edema superficiale (81%; 77%), nausea (63%; 74%), grappe del muscolo (47%; 58%), diarrea (59%; 70%), fatica (48%; 53%), dolore addominale (40%; 37%), termini impetuosi e relativi (38%; 53%), vomitando (38%; 35%), dolore osteomuscolare (37%; 30%) ed emorragia (26%; 34%). *

* Per informazioni più dettagliate di studio, si veda prego le informazioni in pieno di prescrizione.

La cura complementare può aiutare la gestione di alcuni effetti collaterali negativi del delicato--moderato in moda da potere mantenere la dose prescritta ove possibile. Tuttavia, in alcuni casi, una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Gleevec può essere necessaria.

Le compresse di Gleevec dovrebbero essere catturate con alimento e un grande bicchiere d'acqua per minimizzare l'irritazione di GI. Le compresse di Gleevec non dovrebbero essere catturate con il succo di pompelmo ed altri alimenti conosciuti per inibire CYP3A4.

I pazienti dovrebbero essere informati catturare esattamente Gleevec come prescritto, non cambiare la loro dose o non smettere di catturare Gleevec a meno che siano detti per agire in tal modo dal loro medico. Se i pazienti mancano una dose, dovrebbero consigliarsi di catturare appena possibile la loro dose a meno che sia quasi tempo per la loro dose seguente, nel qual caso la dose mancante è catturata. Una doppia dose non dovrebbe essere catturata per compensare alcuna dose mancante.