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Gleevec recebe a revisão da prioridade do FDA para tumores stromal gastrintestinais após a cirurgia

Novartis anunciou as tabuletas desse Gleevec (mesylate do imatinib), (conhecidas como Glivec (imatinib) fora dos E.U., do Canadá e da Israel), foi concedido o estado da revisão da prioridade pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA) como a primeira terapia a ser revista para o uso após a cirurgia em tumores stromal gastrintestinais jogo-positivos (ESSÊNCIA).

O estado da revisão da prioridade do FDA é concedido às terapias que poderiam potencial encher uma necessidade médica actualmente não satisfeita e aceleram o sincronismo padrão da revisão de dez a seis meses. As submissões reguladoras similares foram arquivadas na União Europeia e em Suíça e serão arquivadas em outros países logo.

As submissões de Gleevec são baseadas em dados de uma fase III, dobro-cego, randomized, multicenter, estudo internacional de mais de 700 pacientes da ESSÊNCIA que tiveram a cirurgia para remover seus tumores. Os resultados mostraram uma redução dramática a 89% no risco de ESSÊNCIA jogo-positiva que retorna depois que a cirurgia (ajuste adjuvante) nos pacientes tratou com o Gleevec contra o placebo.

Ao princípio de 2007, o estudo encontrou seu valor-limite preliminar da eficácia, mostrando uma vantagem para Gleevec na sobrevivência retorno-livre. Naquele tempo, seguindo a recomendação do comité de supervisão independente dos dados do estudo parar cedo a acumulação experimental, os investigador do estudo fizeram público os resultados provisórios e ofereceram Gleevec aos pacientes que recebem o placebo.

Aproximadamente a metade de todos os pacientes com ESSÊNCIA recentemente diagnosticada é considerada candidatos para a resseção cirúrgica, ou a remoção de seus tumores. Daqueles que têm a cirurgia, sobre a metade sofrerá um retorno. Se aprovado para esta indicação, Gleevec será a primeira opção do tratamento disponível aos pacientes da ESSÊNCIA depois que cirurgia reduzir o risco de retorno da doença ou impedir possivelmente que a doença retorne.

“Os resultados clínicos dramáticos deste estudo de Gleevec no ajuste adjuvante da ESSÊNCIA estão incentivando especialmente quando nós consideramos o benefício que incremental nós vemos tipicamente com outras terapias adjuvantes para tumores contínuos,” disseram Rainer Boehm, DM, vice-presidente executivo, cabeça norte-americana da região, oncologia de Novartis. “O uso adjuvante de Gleevec, se aprovado, representaria um avanço importante na gestão em curso da cargo-cirurgia da ESSÊNCIA.”

Gleevec é indicado actualmente nos E.U. e na UE para o tratamento de primeira linha da ESSÊNCIA jogo-positiva (inoperável) metastática ou unresectable. Se aprovado, o uso de Gleevec para o tratamento da ESSÊNCIA no ajuste adjuvante adicionaria a suas oito indicações actuais, que incluem a leucemia myelogenous crônica cromossoma-positiva de Philadelphfia (Ph+ CML) e outras cinco doenças raras. Novartis igualmente tem uma terapia para o tratamento de tumores carcinoid e de acromegalia e tratamentos múltiplos no encanamento que visa doenças raras.


Dados do arquivamento

O estudo em que o arquivamento regulador é baseado comparou a sobrevivência retorno-livre dos pacientes da ESSÊNCIA que tomam a Gleevec 400 mg/day contra o placebo por um ano imediatamente depois da cirurgia. Os resultados mostraram que 98% dos pacientes que recebem Gleevec permaneceu retorno livre em um ano que segue a cirurgia comparada a aproximadamente 82% daquelas que recebem o placebo. Isto mostra que em conseqüência da terapia adjuvante com Gleevec, havia uma redução a 89% no risco de retorno da ESSÊNCIA.

O estudo, conhecido como ACOSOG Z90001, foi conduzido em centros múltiplos do cancro durante todo os E.U. e o Canadá, sob um acordo cooperativo da investigação e desenvolvimento entre Novartis e o instituto nacional para o cancro (NCI). O estudo foi conduzido pela faculdade americana do grupo da oncologia dos cirurgiões (ACOSOG).

Os investigador relataram que a terapia de Gleevec estêve tolerada bem pela maioria de pacientes, com os efeitos secundários similares àqueles observados em ensaios clínicos precedentes com Gleevec. Estes incluem a náusea, a diarreia e o inchamento (edema).

Sobre tumores stromal gastrintestinais (ESSÊNCIA)

Os tumores stromal gastrintestinais (ESSÊNCIA) pertencem a um grupo de cancros conhecidos como sarcomas macios do tecido. São os sarcomas os mais comuns e podem ser encontrados o mais frequentemente no estômago e no intestino delgado. A incidência da ESSÊNCIA é calculada para ser 4.500 - 6.000 novos casos pelo ano nos E.U. (15-20 casos por milhão populações), de que mais de 90% são jogo-positivos. Jogo -- igualmente sabido como CD117 -- é uma proteína que, quando transformada, seja identificada porque uma das causas principais da ESSÊNCIA.


Sobre Gleevec

As tabuletas de Gleevec (mesylate do imatinib) são indicadas para o tratamento de pacientes adultos recentemente diagnosticados com a leucemia mielóide crônica cromossoma-positiva de Philadelphfia (Ph+ CML) na fase crônica. A continuação é limitada a 5 anos. Gleevec é indicado igualmente para o tratamento dos pacientes com o Ph+ CML na crise da explosão (BC), acelerado fase (AP), ou na fase crônica (CP) após a falha da terapia do interferona-alfa (IFN-alfa); pacientes adultos com leucemia lymphoblastic aguda tida uma recaída ou refractária de Ph+ (Ph+ TODO); pacientes adultos com as doenças de myelodysplastic/myeloproliferative (MDS/MPD) associadas com os rearranjos de gene de PDGFR (receptor plaqueta-derivado do factor de crescimento); pacientes adultos com o mastocytosis sistemático agressivo (ASM) sem a mutação do c-JOGO de D816V ou com desconhecido mutational do estado do c-JOGO; pacientes adultos com síndrome hypereosinophilic (HES) e/ou leucemia eosinophilic crônica (CEL) que têm a quinase alfa da fusão de FIP1L1- PDGFR (a análise mutational ou PESCA a demonstração do supressão do alelo CHIC2) e para pacientes com HES e/ou CEL que são fusão alfa de FIP1L1-PDGFR quinase-negativa ou desconhecida; pacientes adultos com protuberans unresectable, periódicos, e/ou metastáticos do dermatofibrosarcoma (DFSP); pacientes com JOGO (CD117) - tumores stromal gastrintestinais malignos unresectable e/ou metastáticos positivos (ESSÊNCIA). A eficácia de Gleevec na ESSÊNCIA é baseada na taxa de resposta objetiva. Não há nenhuma experimentação controlada que demonstra um benefício clínico, tal como a melhoria em sintomas doença-relacionados ou na sobrevivência aumentada.


Informação de segurança

O dano Fetal pode ocorrer quando Gleevec é administrado a uma mulher gravida; conseqüentemente, as mulheres do potencial da gravidez devem ser recomendadas não se tornar grávidas ao tomar tabuletas de Gleevec e não evitar amamentar ao tomar tabuletas de Gleevec devido ao potencial para reacções adversas sérias em infantes dos cuidados. Os pacientes fêmeas sexualmente activos que tomam Gleevec devem usar a contracepção adequada. Se o paciente se torna grávido ao tomar Gleevec, o paciente deve ser recomendado do perigo potencial ao feto.

Em pacientes do adulto Ph+ CML, (o NCO classifica 3/4) anomalias severas do laboratório -- incluindo o neutropenia (3.6%-48%), a anemia (1%-42%), o thrombocytopenia (<1%-33%) e o hepatotoxicity (aproximadamente 5%) -- e as experiências adversas severas (o NCO classifica 3/4), incluindo a retenção fluida severa (por exemplo, efusão pleural, edema pulmonar, e ascites) e o edema superficial (1.3%-11%), a hemorragia (1.8%-19%), e a dor osteomuscular (2%-9%) foram relatadas entre os pacientes que recebem Gleevec*. A retenção fluida severa parece ser dose-relacionada, era mais comum nos estudos da avançado-fase (onde a dosagem era 600 mg/day), e é mais comum nas pessoas idosas.

* Os números indicam a escala das porcentagens em 4 estudos entre pacientes adultos com o Ph+ CML na crise da explosão, acelerado fase, e fase crônica.

Em pacientes de HES/CEL, os exemplos da leucopenia da categoria 3, o neutropenia, o lymphopenia, e a anemia foram relatados.

Para DFSP, (o NCO classifica 3/4) as anomalias severas do laboratório incluíram a anemia (17%), o thrombocytopenia (17%), o neutropenia (8%) e aumentaram a creatinina (8%).

Na ESSÊNCIA, (o NCO classifica 3/4) anomalias severas do laboratório (400 mg/day; 600 mg/day) -- incluindo o neutropenia (10%; 11%), anemia (3%; 9%), thrombocytopenia (0%; 1%) e hepatotoxicity (6%; 8%) -- e experiências adversas severas (o NCO classifica 3/4), incluindo a retenção fluida severa (por exemplo, efusão ou ascites pleurais; 3%; 8%) e edema superficial (6%; 5%), hemorragia (6%; 11%), dor abdominal (11%; 4%), náusea (6%; 4%), diarreia (3%; 7%) e dor osteomuscular (6%; 1%) foram relatados entre os pacientes que recebem Gleevec.

A insuficiência cardíaca congestiva severa e a deficiência orgânica ventricular deixada foram relatadas ocasionalmente. A maioria dos pacientes com eventos cardíacos relatados tiveram outros comorbidities e factores de risco, incluindo idade avançada e a história médica precedente da doença cardíaca. Os pacientes com doença ou factores de risco cardíacos para a falha cardíaca devem ser monitorados com cuidado, e todo o paciente com os sinais ou os sintomas consistentes com a falha cardíaca deve ser avaliado e tratado.

Os ajustes da dose podem ser necessário devido ao hepatotoxicity, a outras reacções adversas nonhematologic, ou às reacções adversas hematológicas. A terapia com Gleevec foi interrompida para reacções adversas droga-relacionadas em 2,4% a 5% de pacientes adultos com Ph+ CML e para reacções adversas em 5% de pacientes da ESSÊNCIA de KIT+. Nenhuns dos 5 pacientes no estudo do ASM interromperam Gleevec devido aos eventos droga-relacionados ou aos valores anormais do laboratório. As contagens de sangue completo devem ser executadas semanalmente para o primeiro mês, quinzenal para o segundo mês, e periòdicamente depois disso como indicado clìnica (por exemplo, cada 2-3 meses).

Uma diminuição de 25% na dose recomendada deve ser usada para pacientes com prejuízo hepática severo.

Alguns pacientes da ESSÊNCIA (5%) foram relatados para ter gastrintestinal severo (GI) sangram e/ou intratumoral sangra. Os locais do tumor do SOLDADO podem ter sido a fonte de SOLDADO sangram.

Os pacientes devem ser pesados e monitorado regularmente para sinais e sintomas do edema, que podem ser sérios ou risco de vida. Igualmente houve uns relatórios, incluindo fatalidades, do tamponade cardíaco, do edema cerebral, da pressão intracranial aumentada, do papilledema, e da perfuração do SOLDADO.

Nos pacientes com HES e participação cardíaca, os casos de choque cardiogénico/deficiência orgânica ventricular esquerda foram associados com a iniciação da terapia do imatinib. A circunstância foi relatada para ser reversível com a administração de esteróides sistemáticos, de medidas de apoio circulatórias, e do imatinib temporariamente de retenção. A doença de MDS/MPD e o mastocytosis sistemático podem ser associados com os níveis altos do eosinophil. O desempenho de um ecocardiograma e de uma determinação do troponin do soro deve conseqüentemente ser considerado nos pacientes com HES/CEL, e nos pacientes com MDS/MPD ou no ASM associado com os níveis altos do eosinophil. Se qualquer um é anormal, o uso profiláctico dos esteróides sistemáticos (1-2 mg/kg) por 1-2 semanas concomitante com imatinib deve ser considerado na iniciação da terapia.

As reacções dermatologic bulosas (por exemplo, multiforme da eritema e síndrome de Stevens Johnson) foram relatadas igualmente. Em alguns casos, a reacção retornou em cima do re-desafio. Diversos relatórios postmarketing descrevem os pacientes capazes de tolerar a reintrodução de Gleevec em uma dose mais baixa com ou sem corticosteroide ou antistamínicos concomitantes depois da definição ou na melhoria da reacção bulosa.

Considere toxicidades-específico potenciais fígado, rim e toxicidade cardíaca, e immunosuppression do uso a longo prazo.

Gleevec é metabolizado pela isoenzima CYP3A4 e é um inibidor de CYP3A4, de CYP2D6 e de CYP2C9. A dosagem de Gleevec deve aumentar pelo menos por 50%, e a resposta clínica deve com cuidado ser monitorada, nos pacientes que recebem Gleevec com um indutor CYP3A4 poderoso tal como o rifampin ou o phenytoin. Os exemplos das drogas de uso geral que podem significativamente interagir com o Gleevec incluem o ketoconazole, o acetaminophen, o warfarin, a eritromicina e o phenytoin. (Veja por favor a informação completamente de prescrição para outras interacções de droga potenciais).

Para uma dose diária de magnésio 800 e acima, dosar deve ser realizada usando as 400 tabuletas do magnésio para reduzir a exposição ao ferro.


Efeitos secundários comuns de tabuletas de Gleevec

A maioria dos pacientes do adulto Ph+ CML que receberam Gleevec em estudos clínicos experimentou reacções adversas em algum dia, mas foi mais suave moderar na severidade. Mais frequentemente as reacções adversas relatadas (todas as categorias) eram o edema superficial (60%-74%), a náusea (50%-73%), os grampos do músculo (28%-62%), vomitar (23%-58%), a diarreia (43%-57%), a dor osteomuscular (38% - 49%) e o prurido e os termos relacionados (36%-47%). *+

* Os números indicam a escala das porcentagens em 4 estudos entre pacientes adultos com o Ph+ CML na crise da explosão, acelerado fase, e fase crônica.

+ para uma informação mais detalhada do estudo, veja por favor a informação completamente de prescrição.

TODOS as reacções e o perfil de segurança para Ph+, os MDS/MPD, o ASM e os HES/CEL adversos eram geralmente similares ao perfil de segurança para Ph+ CML.

Mais frequentemente as reacções adversas droga-relacionadas relatadas relatadas em TODOS OS estudos de Ph+ eram náusea, o vômito, a diarreia, o myalgia, os grampos do músculo e o prurido suaves, que eram facilmente manejáveis. Os edemas superficiais eram igualmente encontrar comum em todos os estudos e foram descritos primeiramente como edemas periorbital ou do baixo-membro. Contudo, estes edemas eram raramente severos e podem ser controlados com diuréticos, outras medidas de suporte, ou, em alguns pacientes, reduzindo a dose de Gleevec.

As reacções adversas freqüentemente relatadas (todas as categorias) nos sete pacientes de MDS/MPD avaliados eram a náusea (57%); grampos da diarreia e do músculo (43% cada); anemia, fadiga, artralgia e edema periorbital (29% cada).

Todos os pacientes do ASM experimentaram pelo menos uma reacção adversa em algum dia. Mais frequentemente as reacções adversas relatadas eram diarreia, náusea, ascites, grampos do músculo, dispnéia, fadiga, edema periférico, anemia, pruritus, prurido e uma mais baixa infecção das vias respiratórias.

Todos os pacientes de HES/CEL experimentaram pelo menos uma reacção adversa, ser o mais comum desordens gastrintestinais, cutâneos e osteomusculares. As anomalias hematológicas eram igualmente freqüentes, com exemplos da leucopenia, do neutropenia, do lymphopenia e da anemia da categoria 3.

As reacções adversas freqüentemente relatadas (todas as categorias) nos 12 pacientes de DFSP avaliaram a náusea e a fadiga incluídas (42% cada); edema periorbital, do peripheral e do olho (33% cada); diarreia, vômito, prurido, lacrimation aumentado e anemia (25% cada); enfrente o edema, a febre, a dispnéia do exertional, o rhinitis, e a anorexia (17% cada).

A maioria dos pacientes que receberam Gleevec no estudo da ESSÊNCIA experimentou reacções adversas em algum dia. A maioria de reacções adversas eram suaves moderar na severidade. Mais frequentemente as reacções adversas relatadas (400 mg/day; 600 mg/day) (todas as categorias) eram o edema superficial (81%; 77%), náusea (63%; 74%), grampos do músculo (47%; 58%), diarreia (59%; 70%), fadiga (48%; 53%), dor abdominal (40%; 37%), prurido e termos relacionados (38%; 53%), vomitando (38%; 35%), dor osteomuscular (37%; 30%) e hemorragia (26%; 34%). *

* Para uma informação mais detalhada do estudo, veja por favor a informação completamente de prescrição.

O cuidado de suporte pode ajudar a gestão de algumas reacções adversas do suave-à-moderado de modo que a dose prescrita possa ser mantida sempre que possível. Contudo, em alguns casos, uma redução da dose ou a interrupção do tratamento com Gleevec podem ser necessária.

As tabuletas de Gleevec devem ser tomadas com alimento e um grande vidro da água para minimizar a irritação do SOLDADO. As tabuletas de Gleevec não devem ser tomadas com o suco de toranja e os outros alimentos conhecidos para inibir CYP3A4.

Os pacientes devem ser informado tomar exactamente Gleevec como prescrito, para não mudar sua dose ou para não a parar de tomar Gleevec a menos que forem ditos para fazer assim por seu doutor. Se os pacientes faltam uma dose, devem ser recomendados tomar o mais cedo possível sua dose a menos que for quase hora para sua dose seguinte, neste caso a dose faltada estiver tomada. Uma dose dobro não deve ser tomada para compensar por nenhuma dose faltada.