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Gleevec recibe la revista de la prioridad del FDA para los tumores stromal gastrointestinales después de cirugía

Novartis ha anunciado las tablillas de ese Gleevec (mesylate del imatinib), (sabidas como Glivec (imatinib) fuera de los E.E.U.U., del Canadá y del Israel), ha sido concedido estado de la revista de la prioridad por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA) como la primera terapia que se revisará para el uso después de cirugía en los tumores stromal gastrointestinales estuche-positivos (ESENCIAL).

El estado de la revista de la prioridad del FDA se concede a las terapias que podrían potencialmente llenar una necesidad médica actualmente incumplida y aceleran la sincronización estándar de la revista a partir del diez a seis meses. Las presentaciones reguladoras similares se han archivado en la unión europea y Suiza y serán archivadas en otros países corto.

Las presentaciones de Gleevec se basan en los datos a partir de una fase III, de doble anonimato, seleccionada al azar, multicentro, estudio internacional de más de 700 pacientes del ESENCIAL que tenían cirugía para quitar sus tumores. Los resultados mostraron una reducción dramática del 89% en el riesgo de ESENCIAL estuche-positivo que volvía después de que la cirugía (fijación complementaria) en pacientes tratara con Gleevec comparado con placebo.

A principios de 2007, el estudio resolvió su punto final primaria de la eficacia, mostrando una ventaja para Gleevec en supervivencia repetición-libre. En aquel momento, siguiendo la recomendación del comité de seguimiento independiente de los datos del estudio de parar el rédito de ensayo temprano, los investigadores del estudio hicieron público los resultados interinos y ofrecieron Gleevec a los pacientes que recibían placebo.

Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con ESENCIAL nuevamente diagnosticado se considera los candidatos a la resección quirúrgica, o al retiro de sus tumores. De los que tengan la cirugía, sobre mitad sufrirá una repetición. Si está aprobado para esta indicación, Gleevec será la primera opción del tratamiento disponible para los pacientes del ESENCIAL después de que cirugía de reducir el riesgo de repetición de la enfermedad o de evitar posiblemente que la enfermedad vuelva.

“Los resultados clínicos dramáticos de este estudio de Gleevec en la fijación complementaria del ESENCIAL son especialmente encouraging cuando consideramos la ventaja ampliada que vemos típicamente con otras terapias complementarias para los tumores sólidos,” dijeron a Rainer Boehm, Doctor en Medicina, vicepresidente ejecutivo, culata de cilindro norteamericana de la región, oncología de Novartis. “El uso complementario de Gleevec, si estuvo aprobado, representaría un avance importante en la administración en curso de la poste-cirugía del ESENCIAL.”

Gleevec se indica actualmente en los E.E.U.U. y la UE para el tratamiento de primera línea del ESENCIAL estuche-positivo (inoperable) metastático o unresectable. Si estuvo aprobado, el uso de Gleevec para el tratamiento del ESENCIAL en la fijación complementaria agregaría a sus ocho indicaciones actuales, que incluyen la leucemia mielógena crónica cromosoma-positiva de Philadelphia (Ph+ CML) y cinco otras enfermedades raras. Novartis también tiene una terapia para el tratamiento de tumores carcinoides y de la acromegalia y tratamientos múltiples en la tubería que apunta enfermedades raras.


Datos de la limadura

El estudio en el cual se basa la limadura reguladora comparó la supervivencia repetición-libre de los pacientes del ESENCIAL que tomaban a Gleevec 400 mg/día comparado con el placebo por un año inmediatamente después de la cirugía. Los resultados mostraron que el 98% de pacientes que recibían Gleevec seguían siendo repetición libre en un año que seguía la cirugía comparada al aproximadamente 82% de ésos que recibían placebo. Esto muestra que como resultado de terapia complementaria con Gleevec, había una reducción del 89% en el riesgo de vuelta del ESENCIAL.

El estudio, conocido como ACOSOG Z90001, conducto en los centros múltiples del cáncer en los E.E.U.U. y el Canadá, según los términos de un acuerdo cooperativo de la investigación y desarrollo entre Novartis y el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). El estudio fue llevado por la universidad americana del grupo de la oncología de los cirujanos (ACOSOG).

Los investigadores denunciaron que la terapia de Gleevec fue tolerada bien por la mayoría de los pacientes, con los efectos secundarios similares a ésos observados en juicios clínicas anteriores con Gleevec. Éstos incluyen la náusea, la diarrea y la hinchazón (edema).

Sobre los tumores stromal gastrointestinales (ESENCIAL)

Los tumores stromal gastrointestinales (ESENCIAL) pertenecen a un grupo de cánceres conocidos como sarcomas suaves del tejido. Son los sarcomas mas comunes y pueden ser encontrados lo más a menudo posible en el estómago y el intestino delgado. La incidencia del ESENCIAL se estima para ser 4.500 - 6.000 nuevos casos por año en los E.E.U.U. (15-20 casos por millón de poblaciones), cuyo más los de 90% son estuche-positivos. Estuche -- también conocido como CD117 -- es una proteína se ha determinado que, cuando está transformada, pues una de las causas mayores del ESENCIAL.


Sobre Gleevec

Las tablillas de Gleevec (mesylate del imatinib) se indican para el tratamiento de pacientes adultos nuevamente diagnosticados con la leucemia mieloide crónica cromosoma-positiva de Philadelphia (Ph+ CML) en la fase crónica. La continuación se limita a 5 años. Gleevec también se indica para el tratamiento de pacientes con Ph+ CML en crisis del chorro (BC), acelerado fase (AP), o en fase crónica (CP) después de la falla de la terapia de la interferón-alfa (IFN-alfa); pacientes adultos con la leucemia linfoblástica aguda recaída o refractaria de Ph+ (Ph+ TODO); pacientes adultos con las enfermedades de myelodysplastic/myeloproliferative (MDS/MPD) asociadas a los cambios de gen de PDGFR (receptor plaqueta-derivado del factor de incremento); pacientes adultos con mastocytosis sistémico agresivo (ASM) sin la mutación del c-ESTUCHE de D816V o con desconocido mutacional del estado del c-ESTUCHE; pacientes adultos con síndrome hypereosinophilic (HES) y/o la leucemia eosinófila crónica (CEL) que tienen la cinasa alfa de la fusión de FIP1L1- PDGFR (el análisis mutacional o PESCA la demostración de la supresión del alelo CHIC2) y para los pacientes con HES y/o el CEL que son fusión alfa de FIP1L1-PDGFR cinasa-negativa o desconocida; pacientes adultos con los protuberans unresectable, periódicos, y/o metastáticos del dermatofibrosarcoma (DFSP); pacientes con el ESTUCHE (CD117) - tumores stromal gastrointestinales malos unresectable y/o metastáticos positivos (ESENCIAL). La eficacia de Gleevec en ESENCIAL se basa en tasa de respuesta objetivo. No hay juicios controladas que demuestran una ventaja clínica, tal como mejoría en síntomas enfermedad-relacionados o supervivencia creciente.


Información de seguro

El daño fetal puede ocurrir cuando Gleevec se administra a una mujer embarazada; por lo tanto, las mujeres del potencial de la maternidad deben ser aconsejadas no quedarse embarazadas mientras que toman las tablillas de Gleevec y no evitar amamantar mientras que toman las tablillas de Gleevec debido al potencial para las reacciones adversas serias en niños del oficio de enfermera. Sexual - los pacientes femeninos activos que toman Gleevec deben utilizar la contracepción adecuada. Si el paciente se queda embarazada mientras que toma Gleevec, el paciente debe ser aconsejado del peligro potencial al feto.

En los pacientes del adulto Ph+ CML, severos (el NCI nivela 3/4) anormalidades del laboratorio -- incluyendo la neutropenia (3.6%-48%), la anemia (1%-42%), la trombocitopenia (el <1%-33%) y el hepatotoxicity (los aproximadamente 5%) -- y experiencias adversas severas (el NCI nivela 3/4), incluyendo la retención flúida severa (e.g., efusión pleural, edema pulmonar, y ascitis) y el edema superficial (1.3%-11%), la hemorragia (1.8%-19%), y el dolor musculoesquelético (2%-9%) fueron denunciados entre los pacientes que recibían Gleevec*. La retención flúida severa aparece ser relativa a la dosis, era más común en los estudios de la avanzado-fase (donde estaba 600 mg/día la dosificación), y es más común en los ancianos.

* Los números indican el alcance de porcentajes en 4 estudios entre pacientes adultos con Ph+ CML en crisis del chorro, acelerado fase, y fase crónica.

En pacientes de HES/CEL, los casos de la leucopenia de la pendiente 3, la neutropenia, la linfopenia, y la anemia fueron denunciados.

Para DFSP, severo (el NCI nivela 3/4) la anemia incluida las anormalidades del laboratorio (el 17%), la trombocitopenia (el 17%), la neutropenia (el 8%) y la creatinina creciente (el 8%).

En el ESENCIAL, severo (el NCI nivela 3/4) las anormalidades del laboratorio (400 mg/día; 600 mg/día) -- incluyendo la neutropenia (el 10%; el 11%), anemia (el 3%; el 9%), trombocitopenia (el 0%; el 1%) y hepatotoxicity (el 6%; el 8%) -- y experiencias adversas severas (el NCI nivela 3/4), incluyendo la retención flúida severa (e.g., efusión o las ascitis pleural; el 3%; el 8%) y edema superficial (el 6%; el 5%), hemorragia (el 6%; el 11%), dolor abdominal (el 11%; el 4%), náusea (el 6%; el 4%), diarrea (el 3%; el 7%) y dolor musculoesquelético (el 6%; los 1%) fueron denunciados entre los pacientes que recibían Gleevec.

Han denunciado la insuficiencia cardiaca congestiva severa y la disfunción ventricular dejada de vez en cuando. La mayor parte de los pacientes con acciones cardiacas denunciadas han tenido otros comorbidities y factores de riesgo, incluyendo edad avanzada e historial médico anterior de la enfermedad cardiaca. Los pacientes con los factores cardiacos de la enfermedad o de riesgo para la falla cardiaca deben ser vigilados cuidadosamente, y cualquier paciente con los signos o los síntomas constantes con falla cardiaca debe ser evaluado y ser tratado.

Los ajustes de la dosis pueden ser necesario debido al hepatotoxicity, a otras reacciones adversas nonhematologic, o a reacciones adversas hematológicas. La terapia con Gleevec fue interrumpida para las reacciones adversas relacionadas con drogas en 2,4% al 5% de pacientes adultos con Ph+ CML y para las reacciones adversas en el 5% de pacientes del ESENCIAL de KIT+. Ningunos de los 5 pacientes en el estudio del ASM interrumpieron Gleevec debido a las acciones relacionadas con drogas o a los valores anormales del laboratorio. Los hemogramas completos se deben realizar semanalmente para el primer mes, bisemanal para el segundo mes, y periódicamente después de eso según lo indicado clínico (por ejemplo, cada 2-3 meses).

Una disminución del 25% de la dosis recomendada se debe utilizar para los pacientes con la debilitación hepática severa.

Denunciaron algunos pacientes del ESENCIAL (el 5%) para tener gastrointestinal severo (GI) sangran e intratumoral sangra. Los sitios del tumor del SOLDADO ENROLLADO EN EL EJÉRCITO pudieron haber sido la fuente del SOLDADO ENROLLADO EN EL EJÉRCITO sangran.

Los pacientes deben ser pesados y ser vigilados regularmente para los signos y los síntomas del edema, que pueden ser serios o peligrosos para la vida. También ha habido partes, incluyendo fatalidades, del taponamiento cardiaco, del edema cerebral, de la presión intracraneal creciente, del papilledema, y de la perforación del SOLDADO ENROLLADO EN EL EJÉRCITO.

En pacientes con HES y la implicación cardiaca, los casos de la descarga eléctrica cardiogénica/de la disfunción ventricular izquierda se han asociado al lanzamiento de la terapia del imatinib. La condición fue denunciada para ser reversible con la administración de esteroides sistémicos, de las dimensiones de apoyo circulatorias, y del imatinib temporalmente de retención. La enfermedad de MDS/MPD y el mastocytosis sistémico se pueden asociar a los altos niveles del eosinófilo. El funcionamiento de un ecocardiograma y de una determinación de la troponina del suero se debe por lo tanto considerar en pacientes con HES/CEL, y en pacientes con MDS/MPD o el ASM asociado a los altos niveles del eosinófilo. Si cualquiera es anormal, el uso profiláctico de los esteroides sistémicos (1-2 mg/kg) por 1-2 semanas concomitante con el imatinib se debe considerar en el lanzamiento de la terapia.

Las reacciones dermatológicas bullares (eg., multiforme del eritema y síndrome de Stevens Johnson) también se han denunciado. En algunos casos, la reacción se repitió sobre re-reto. Varios partes posteriores a la comercialización describen a los pacientes capaces de tolerar la reintroducción de Gleevec en una dosis más inferior con o sin los corticosteroides o los antihistamínicos concomitantes después de la resolución o la mejoría de la reacción bullar.

Considere las toxicidades-específico potenciales hígado, riñón y toxicidad cardiaca, e immunosupresión del uso a largo plazo.

Gleevec es metabolizado por el isoenzima CYP3A4 y es un inhibidor de CYP3A4, de CYP2D6 y de CYP2C9. La dosificación de Gleevec debe aumentar en por lo menos el 50%, y la reacción clínica se debe vigilar cuidadosamente, en los pacientes que reciben Gleevec con un inductor potente CYP3A4 tal como rifampin o phenytoin. Los ejemplos de las drogas de uso general que pueden obrar recíprocamente importante con Gleevec incluyen el ketoconazole, el acetaminophen, el warfarin, la eritromicina y el phenytoin. (Vea por favor la información por completo que prescribe para otras interacciones medicamentosas potenciales).

Para la dosificación diaria del magnesio 800 y arriba, la dosificación debe ser realizada usando las 400 tablillas del magnesio reducir la exposición al hierro.


Efectos secundarios comunes de las tablillas de Gleevec

La mayoría de los pacientes del adulto Ph+ CML que recibieron Gleevec en estudios clínicos experimentó reacciones adversas en algún momento, pero era más suave moderar en severidad. Lo más frecuentemente las reacciones adversas denunciadas (todas las pendientes) eran el edema superficial (60%-74%), la náusea (50%-73%), las grapas del músculo (28%-62%), el vomitar (23%-58%), la diarrea (43%-57%), el dolor musculoesquelético (el 38% - el 49%) y los términos impetuosos y relacionados (36%-47%). *+

* Los números indican el alcance de porcentajes en 4 estudios entre pacientes adultos con Ph+ CML en crisis del chorro, acelerado fase, y fase crónica.

+ para una información más detallada del estudio, vea por favor la información por completo que prescribe.

Las reacciones y el perfil de seguro para Ph+ TODO, los MDS/MPD, el ASM y los HES/CEL adversos eran generalmente similares al perfil de seguro para Ph+ CML.

Lo más frecuentemente las reacciones adversas relacionadas con drogas denunciadas denunciadas en TODOS LOS estudios de Ph+ eran náusea, el vomitar, la diarrea, la mialgia, las grapas del músculo y la erupción suaves, que eran fácilmente manejables. Los edemas superficiales eran también el encontrar común en todos los estudios y fueron descritos sobre todo como edemas periorbitarios o del inferior-limbo. Sin embargo, estos edemas eran raramente severos y se pueden manejar con la diurética, otras dimensiones de apoyo, o, en algunos pacientes, reduciendo la dosis de Gleevec.

Las reacciones adversas con frecuencia denunciadas (todas las pendientes) en los siete pacientes de MDS/MPD fijados eran la náusea (el 57%); grapas de la diarrea y del músculo (el 43% por cada uno); anemia, fatiga, artralgia y edema periorbitario (el 29% por cada uno).

Todos los pacientes del ASM experimentaron por lo menos una reacción adversa en algún momento. Lo más frecuentemente las reacciones adversas denunciadas eran diarrea, náusea, ascitis, grapas del músculo, disnea, fatiga, infección periférica del edema, de la anemia, del prurito, impetuosa y más inferior de las vías respiratorias.

Todos los pacientes de HES/CEL experimentaron por lo menos una reacción adversa, el ser más común desordenes gastrointestinales, cutáneos y musculoesqueléticos. Las anormalidades hematológicas eran también frecuentes, con casos de la leucopenia, de la neutropenia, de la linfopenia y de la anemia de la pendiente 3.

Las reacciones adversas con frecuencia denunciadas (todas las pendientes) en los 12 pacientes de DFSP fijaron la náusea y la fatiga incluidas (el 42% por cada uno); edema periorbitario, el periférico y del aro (el 33% por cada uno); diarrea, el vomitar, erupción, lacrimation creciente y anemia (el 25% por cada uno); haga frente al edema, a la pirexia, a la disnea del exertional, a la rinitis, y a la anorexia (el 17% por cada uno).

La mayoría de los pacientes que recibieron Gleevec en el estudio del ESENCIAL experimentó reacciones adversas en algún momento. La mayoría de las reacciones adversas eran suaves moderar en severidad. Lo más frecuentemente las reacciones adversas denunciadas (400 mg/día; 600 mg/día) (todas las pendientes) eran el edema superficial (el 81%; el 77%), náusea (el 63%; el 74%), grapas del músculo (el 47%; el 58%), diarrea (el 59%; el 70%), fatiga (el 48%; el 53%), dolor abdominal (el 40%; el 37%), impetuosos y relacionados términos (el 38%; el 53%), vomitando (el 38%; el 35%), dolor musculoesquelético (el 37%; el 30%) y hemorragia (el 26%; el 34%). *

* Para una información más detallada del estudio, vea por favor la información por completo que prescribe.

El cuidado de apoyo puede ayudar a la administración de algunas reacciones adversas del suave-a-moderado para poder mantener la dosis prescrita siempre que sea posible. Sin embargo, en algunos casos, una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Gleevec puede ser necesaria.

Las tablillas de Gleevec se deben tomar con la comida y un cristal grande de agua para disminuir la irritación del SOLDADO ENROLLADO EN EL EJÉRCITO. Las tablillas de Gleevec no se deben tomar con el jugo de pomelo y otras comidas sabidos para inhibir CYP3A4.

Los pacientes deben ser informados para tomar Gleevec exactamente según lo prescrito, para no cambiar su dosis o para no parar el tomar de Gleevec a menos que su doctor les informen para hacer tan. Si los pacientes faltan una dosis, deben ser aconsejados tomar su dosis cuanto antes a menos que casi sea hora para su dosis siguiente, en este caso se toma la dosis faltada. Una dosis doble no se debe tomar para compensar ninguna dosis faltada.