Éditions sur le cholestérol : régime, statines et génétique

Des troubles génétiques de lipoprotéine sont fréquemment vus dans les patients présentant la maladie coronarienne prématurée (CAD). Un exemple de prédisposition génétique intense est le trouble : hypercholestérolémie familiale, où une défectuosité de gène unique (le récepteur inférieur de lipoprotéine de densité) contribue à la majeure partie de l'expression familiale du DAO.

Réciproquement, le mode de vie, le diabète, la dyslipidémie, le tabac et l'hypertension contribuent à la majeure partie du risque population-imputable dans la grande, internationale étude d'INTERHEART de l'infarctus du myocarde aigu (crises cardiaques). L'identification des troubles de gène unique peut préparer le terrain à une meilleure compréhension des voies métaboliques complexes. La compréhension des gènes qui règlent le métabolisme (HDL) de lipoprotéine de haute densité peut mener aux approches thérapeutiques nouvelles. Ceci a été mis l'accent sur par deux approches thérapeutiques pour la demande de règlement du DAO :

  • L'infusion de l'apo AI contenant des proteoliposomes, utilisant le type sauvage ou une forme de mutant de l'apo AI, apo AIMilano, dans les patients présentant des syndromes coronariens aigus ;

  • La demande de règlement à long terme des sujets avec le HDLC inférieur avec l'inhibiteur Torcertapib de protéine de transfert (CETP) d'ester de cholesteryl. Tandis que Torcetrapib prouvé pour avoir des effets toxiques de hors circuit-objectif, deux autres inhibiteurs de CETP (Anacetrapib et Delcetrapib) sont examinés cliniquement. Expérimental, cependant, les inhibiteurs de CETP peuvent ne pas réduire l'athérosclérose

Des approches thérapeutiques nouvelles utilisant des agonistes de la voie de LxR/RxR -pour régler le tambour de chalut ABCA1, ou le règlement transcriptionnel de l'apo AI, sont explorés.

Épidémiologie de lipoprotéine lourde et risque de risque de DAO de maladie coronarienne

Le niveau de plasma (ou sérum) du HDLC est un facteur de risque cardiovasculaire négatif continu et classé. La plupart des directives internationales de prévention de DAO définissent le HDLC comme facteur de risque catégorique et le taux absolu de HDLC est employé dans un modèle multivarié pour prévoir le risque cardiovasculaire et pour déterminer le besoin et l'intensité des traitements préventifs. Un HDLC inférieur est considéré un critère diagnostique pour le syndrome métabolique.

Pour être à la base de l'importance des lipoprotéines de plasma dans la pathogénie du DAO et de l'infarctus du myocarde aigu, la plus grande étude cas-témoins de l'infarctus du myocarde (INTERHEART) a prouvé que le rapport de l'apo B/apo AI (respectivement un index des lipoprotéines athérogènes et des lipoprotéines protectrices) représente environ la moitié (49%) du risque d'infarctus du myocarde aigu population-imputable. La prévalence d'un HDLC inférieur dans les patients présentant le DAO a été examinée dans les plusieurs cas-témoin et études prospectives. On l'estime qu'approximativement 40% de patients présentant le DAO prématuré ont un HDLC inférieur et ceci représente le trouble de lipoprotéine le plus courant dans les patients avec le DAO. La plupart des patients présentant un HDLC inférieur ont des facteurs de risque cardiovasculaire et des caractéristiques multiples du syndrome métabolique, avec l'obésité (principalement abdominale), les taux de triglycéride de plasma, l'hypertension et l'hyperglycémie, la résistance à l'insuline ou le diabète élevée. En dépit de l'association intense entre les troubles métaboliques et le HDLC, les niveaux de plasma du HDLC sont fortement génétiquement déterminés. La preuve expérimentale prouve que les effets atheroprotective de la lipoprotéine lourde sont pleiotropic et s'étendent au delà d'éliminer le cholestérol des macrophages riches en lipide dans la plaque athéroscléreuse. La lipoprotéine lourde sont connues pour avoir des effets anti-inflammatoires, pour éviter l'oxydation des lipoprotéines à basse densité (LDL), possèdent les propriétés antithrombiques, modulent le son vaso-moteur et peuvent améliorer la survie de cellule endothéliale (en évitant l'apoptose), le transfert et la prolifération. Néanmoins, l'effet cardio--protecteur principal de la lipoprotéine lourde a été attribué à sa fonction clé dans le transport inverse de cholestérol, un procédé dans lequel le cholestérol des tissus périphériques tels que des cellules spumeuses est sélecteur retourné au foie pour l'excrétion dans la bile. Les mutations en protéines l'unes des réglant cette voie métabolique complexe peuvent potentiellement diminuer des niveaux de HDLC et accélérer le DAO.

Gènes qui affectent des niveaux de HDLC

Des mutations ou les polymorphismes en plusieurs gènes ont été associés aux niveaux modifiés du plasma HDLC. Des mutations dans le gène de la protéine de transfert d'ester de cholesteryl (CETP) sont associées aux augmentations du HDLC alors que les mutations dans le gène d'apolipoprotéine (apo) AI (l'apolipoprotéine principale des particules de lipoprotéine lourde), ou la lécithine : cause de gène de transférase (LCAT) d'acyle de cholestérol un HDLC inférieur. Des approximativement 46 mutations affectant la structure de l'apo AI, pas tous sont associés au DAO. Les mutations dans les gènes de la lipase (LPL) et de la lipase hépatique (HL) de lipoprotéine affectent également des niveaux de HDLC. L'identification du gène obligatoire du magasin A1 d'ATP (ABCA1) comme cause de la maladie de Tanger et de déficit familial de lipoprotéine lourde a mené à une meilleure compréhension du rôle du transport de cholestérol cellulaire et de phospholipide dans le métabolisme des particules naissantes de lipoprotéine lourde. Basé sur l'analyse d'un groupe sélecté de sujets, nous estimons qu'approximativement 10-20% de sujets avec le déficit sévère de lipoprotéine lourde ont des mutations du gène ABCA1. D'autres gènes se sont avérés dans des modèles animaux pour avoir un choc profond aux niveaux de HDLC, bien qu'aucun trouble humain d'homologues n'ait été encore recensé.

Héritabilité de HDLC

Pour examiner la cotisation génétique à la détermination des niveaux de HDLC, il y a eu au moins neuf études publiées dans les jumeaux et 14 études de famille. Les estimations pour l'héritabilité des niveaux du plasma HDLC varie entre 0,24 à 0,83 et le plus souvent est cotées en tant qu'approximativement 0,5.

Génétique de lipoprotéine lourde et risque de maladie cardio-vasculaire

L'association épidémiologique inverse entre les taux sériques de HDLC et le risque de DAO est classée et a été validée dans des études multiples. Cependant, il y a polémique restante si un HDLC inférieur ne devrait pas principalement être considéré une borne du mode de vie faible (obésité, manque d'exercice, hypertriglycéridémie, régime, etc.), plutôt qu'un agent causal primaire pour l'athérosclérose dans la majorité de la population. Les mutations spécifiques en gènes affectant des niveaux de HDLC ont exercé des effets discordants considérables sur le risque de DAO. Par exemple, des mutations dans le gène de l'apo AI affectant des niveaux de HDLC peuvent être fortement associées au DAO prématuré, mais l'apo AIMilano et l'apo AIParis sont des exceptions notables. Les mutations dans le gène de LCAT entraînent un niveau diminué marqué de HDLC mais ne sont pas considérées comme pour être associées au DAO. Tandis que les mutations de perte-de-fonctionnement dans le gène de CETP entraînent un HDLC élevé, le risque cardiovasculaire ne semble pas diminué et peut en fait être augmenté. Des mutations dans l'ABCA1 sont associées au HDLC très inférieur et augmentent le fois du risque cardiovasculaire 3,5 dans une étude, mais une caractéristique plus récente de l'étude de coeur de Copenhague propose que les mutations ABCA1 ne soient pas associées au risque cardiovasculaire d'augmentation, en dépit d'être associé à un HDLC inférieur. Les questions importantes demeurent pour cette raison que les formes génétiques du déficit de lipoprotéine lourde s'entretiennent risque cardiovasculaire. Ceci a des implications pour l'identification et la demande de règlement des patients présentant le déficit de lipoprotéine lourde. Il reste à déterminer si une forme génétique de déficit de lipoprotéine lourde s'entretient risque cardiovasculaire.