Emissioni su colesterolo: dieta, statins e la genetica

I disordini genetici della lipoproteina sono veduti frequentemente in pazienti con la coronaropatia prematura (CAD). Un esempio di forte predisposizione genetica è il disordine: ipercolesterolemia familiare, dove un singolo difetto di gene (il ricevitore della lipoproteina di densità bassa) contribuisce alla maggior parte dell'espressione familiare di cad.

Per contro, lo stile di vita, il diabete, la dislipidemia, il tabagismo e l'ipertensione contribuiscono alla maggior parte del rischio popolazione-attribuibile nel grande, studio dell'internazionale INTERHEART su infarto miocardico acuto (attacchi di cuore). L'identificazione di singoli disordini del gene può aprire la strada ad una migliore comprensione delle vie metaboliche complesse. La comprensione dei geni che regolamentano il metabolismo della lipoproteina (HDL) ad alta densità può piombo agli approcci terapeutici novelli. Ciò è stata sottolineata tramite due approcci terapeutici per il trattamento di cad:

  • L'infusione del apo AI che contiene i proteoliposomes, facendo uso di selvaggio tipo o di un modulo mutante del apo AI, apo AIMilano, nei pazienti con le sindromi coronariche acute;

  • Il trattamento a lungo termine degli oggetti con HDL-C basso con l'inibitore Torcertapib della proteina di trasferimento (CETP) dell'estere del colesterile. Mentre Torcetrapib è risultato avere effetti tossici dell'fuori obiettivo, altri due inibitori di CETP (Anacetrapib e Delcetrapib) stanno provandi clinicamente. Sperimentalmente, tuttavia, gli inibitori di CETP non possono diminuire l'aterosclerosi

Gli approcci terapeutici novelli facendo uso degli agonisti della via di LxR/RxR su-per regolamentare il trasportatore ABCA1, o il regolamento trascrizionale del apo AI, stanno esplorandi.

Epidemiologia di HDL e rischio di rischio della coronaropatia cad

Il livello siero o (del plasma) di HDL-C è un fattore di rischio cardiovascolare negativo continuo e classificato. La maggior parte delle linee guida di prevenzione dell'internazionale cad definiscono il HDL-C come fattore di rischio categorico ed il livello assoluto di HDL-C è utilizzato in un modello a più variabili per predire il rischio cardiovascolare e per determinare il bisogno e l'intensità delle terapie preventive. Un HDL-C basso è considerato un criterio diagnostico per la sindrome metabolica.

Per essere alla base dell'importanza delle lipoproteine del plasma nella patogenesi di cad e di infarto miocardico acuto, il più grande studio di caso-control su infarto miocardico (INTERHEART) ha indicato che il rapporto di apo B/apo AI (rispettivamente un indice analitico delle lipoproteine atherogenic e delle lipoproteine protettive) rappresenta approssimativamente la metà (49%) del rischio popolazione-attribuibile di infarto miocardico acuto. La prevalenza di un HDL-C basso in pazienti con cad è stata esaminata in parecchi caso-control e studi prospettivi. È stimato che circa 40% dei pazienti con cad prematuro abbiano un HDL-C basso e questo rappresenta il disordine della lipoproteina più comune in pazienti con cad. La maggior parte dei pazienti con un HDL-C basso hanno fattori di rischio e funzionalità cardiovascolari multipli della sindrome metabolica, con l'obesità (principalmente addominale), livelli del trigliceride del plasma, ipertensione ed iperglicemia, insulino-resistenza o il diabete elevato. Malgrado la forte associazione fra i disordini ed il HDL-C metabolici, i livelli del plasma di HDL-C sono forte geneticamente risoluti. La prova sperimentale indica che gli effetti atheroprotective di HDL sono pleiotropici ed estendono oltre eliminare il colesterolo dei dai macrofagi carichi di lipido nella placca aterosclerotica. HDL sono conosciuti per avere effetti antinfiammatori, per impedire l'ossidazione di lipoproteine a bassa densità (LDL), possiedono i beni antitrombotici, modulano il tono vasomotore e possono migliorare la sopravvivenza endoteliale delle cellule (impedendo apoptosis), la migrazione e la proliferazione. Ciò nonostante, l'effetto cardio-protettivo principale di HDL è stato attribuito al suo ruolo chiave nel trasporto inverso del colesterolo, un trattamento in cui il colesterolo dai tessuti periferici quali le celle della schiuma è restituito selettivamente al fegato per escrezione nella bile. Le mutazioni in c'è ne delle proteine che regolamentano questa via metabolica complessa possono potenzialmente fare diminuire i livelli di HDL-C ed accelerare il cad.

Geni che pregiudicano i livelli di HDL-C

Le mutazioni o i polimorfismi in parecchi geni sono stati associati con i livelli alterati di HDL-C del plasma. Le mutazioni nel gene della proteina di trasferimento dell'estere (CETP) del colesterile sono associate con gli aumenti nel HDL-C mentre mutazioni nel gene di AI del apolipoprotein (apo) (il apolipoprotein principale delle particelle di HDL), o la lecitina: causa del gene della transferasi (LCAT) dell'acile del colesterolo un HDL-C basso. Delle circa 46 mutazioni che danneggiano la struttura del apo AI, non tutti sono associati con cad. Le mutazioni nella lipasi della lipoproteina (LPL) ed i geni epatici (HL) della lipasi egualmente pregiudicano i livelli di HDL-C. L'identificazione del gene obbligatorio del caricatore 35mm A1 del trifosfato di adenosina (ABCA1) come la causa della malattia di Tangeri e della carenza familiare di HDL piombo ad una migliore comprensione del ruolo del trasporto cellulare del fosfolipide e del colesterolo nel metabolismo delle particelle nascenti di HDL. Basato sopra l'analisi di un gruppo selezionato di oggetti, stimiamo che circa 10-20% degli oggetti con la carenza severa di HDL abbia mutazioni del gene ABCA1. Altri geni sono stati trovati nei modelli animali per avere un impatto profondo ai livelli di HDL-C, sebbene nessun disordine umano delle controparti ancora fosse stato identificato.

Ereditarietà di HDL-C

Per esaminare il contributo genetico alla determinazione dei livelli di HDL-C, ci sono stati almeno nove studi pubblicati in gemelli e 14 studi della famiglia. I preventivi per l'ereditarietà dei livelli di HDL-C del plasma varia fra 0,24 - 0,83 ed il più spesso è citato come circa 0,5.

La genetica di HDL e rischio di malattia cardiovascolare

L'associazione epidemiologica inversa fra i livelli del siero di HDL-C ed il rischio di cad è classificata ed è stata convalidata negli studi multipli. Tuttavia, c'è controversia restante se un HDL-C basso non dovrebbe principalmente essere considerato un indicatore dello stile di vita difficile (obesità, mancanza di esercizio, hypertriglyceridemia, dieta, ecc.), piuttosto che un agente causale primario per aterosclerosi nella maggior parte della popolazione. Le mutazioni specifiche in geni che pregiudicano i livelli di HDL-C hanno avute considerevoli effetti divergenti sul rischio di cad. Per esempio, le mutazioni nel gene di apo AI che pregiudica i livelli di HDL-C possono essere associate forte con cad prematuro, ma i apo AIMilano ed i apo AIParis sono eccezioni notevoli. Le mutazioni nel gene di LCAT causano un profondo livello in diminuzione di HDL-C ma non sono considerate di essere associate con cad. Mentre le mutazioni di perdita-de-funzione nel gene di CETP causano un HDL-C elevato, il rischio cardiovascolare non sembra in diminuzione e può in effetti essere aumentato. Le mutazioni in ABCA1 sono associate con HDL-C molto basso ed aumentano la volta cardiovascolare di rischio 3,5 in uno studio, ma i dati più recenti dallo studio del cuore di Copenhaghen suggeriscono che le mutazioni ABCA1 non siano associate con il rischio cardiovascolare di aumento, malgrado l'associazione con un HDL-C basso. Le domande importanti quindi rimangono che moduli genetici del rischio confer cardiovascolare di carenza di HDL. Ciò ha implicazioni per l'identificazione ed il trattamento dei pazienti con la carenza di HDL. Resta determinare se un modulo genetico della carenza di HDL conferisce rischio cardiovascolare.