Edições no colesterol: dieta, statins e genética

As desordens genéticas da lipoproteína são consideradas freqüentemente nos pacientes com doença arterial coronária prematura (CAD). Um exemplo da predisposição genética forte é a desordem: hypercholesterolemia familiar, onde um único defeito de gene (o receptor da lipoproteína da baixa densidade) contribui à maioria da expressão familiar do CAD.

Inversamente, o estilo de vida, o diabetes, o dyslipidemia, o tabagismo e a hipertensão contribuem à maioria do risco população-atribuível no grande, estudo internacional de INTERHEART do enfarte do miocárdio agudo (cardíaco de ataque). A identificação de únicas desordens do gene pode pavimentar a maneira a uma compreensão melhor de caminhos metabólicos complexos. Compreender os genes que regulam o metabolismo da lipoproteína (HDL) high-density pode conduzir às aproximações terapêuticas novas. Isto foi sublinhado por duas aproximações terapêuticas para o tratamento do CAD:

  • A infusão de apo AI que contem proteoliposomes, usando o selvagem-tipo ou um formulário do mutante de apo AI, apo AIMilano, nos pacientes com síndromes coronárias agudas;

  • O tratamento a longo prazo dos assuntos com baixo HDL-C com o inibidor Torcertapib da proteína de transferência (CETP) do éster do cholesteryl. Quando Torcetrapib provou ter efeitos tóxicos do fora-alvo, outros dois inibidores de CETP (Anacetrapib e Delcetrapib) estão sendo testados clìnica. Experimental, contudo, os inibidores de CETP não podem reduzir a aterosclerose

As aproximações terapêuticas novas usando os agonistas do caminho de LxR/RxR acima-para regular o transportador ABCA1, ou o regulamento transcricional de apo AI, estão sendo explorados.

Epidemiologia de HDL e risco de risco do CAD da doença arterial coronária

O nível do plasma (ou o soro) de HDL-C é um factor de risco cardiovascular negativo contínuo e classificado. A maioria de directrizes internacionais da prevenção do CAD definem o HDL-C como um factor de risco categórico e o nível absoluto de HDL-C é usado em um modelo múltiplo para prever o risco cardiovascular e para determinar a necessidade e a intensidade de terapias preventivas. Um baixo HDL-C é considerado um critério diagnóstico para a síndrome metabólica.

Para ser a base da importância de lipoproteína do plasma na patogénese do CAD e do enfarte do miocárdio agudo, o estudo o maior do caso-controle do enfarte do miocárdio (INTERHEART) mostrou que a relação do apo B/apo AI (respectivamente um deslocamento predeterminado de lipoproteína atherogenic e de lipoproteína protectoras) esclarece aproximadamente a metade (49%) do risco população-atribuível de enfarte do miocárdio agudo. A predominância de um baixo HDL-C nos pacientes com CAD foi examinada em diversos caso-controle e estudos em perspectiva. Calcula-se que aproximadamente 40% dos pacientes com CAD prematuro têm um baixo HDL-C e este representa a desordem a mais comum da lipoproteína nos pacientes com o CAD. A maioria de pacientes com um baixo HDL-C têm factores de risco e características cardiovasculares múltiplos da síndrome metabólica, com a obesidade (predominante abdominal), níveis elevados do triglyceride do plasma, hipertensão e hiperglicemia, resistência à insulina ou diabetes. Apesar da associação forte entre desordens e o HDL-C metabólicos, os níveis do plasma de HDL-C são fortemente genetically determinados. A evidência experimental mostra que os efeitos atheroprotective de HDL são pleiotropic e estendem além de remover o colesterol dos macrófagos lipido-carregado na chapa atherosclerotic. HDL são sabidos para ter os efeitos anti-inflamatórios, para impedir a oxidação das lipoproteína de baixa densidade (LDL), possuem propriedades anti-thrombotic, modulam o tom vasomotor e podem melhorar a sobrevivência endothelial da pilha (impedindo o apoptosis), a migração e a proliferação. Todavia, o efeito cardio--protector principal de HDL foi atribuído a seu papel chave no transporte reverso do colesterol, um processo em que o colesterol dos tecidos periféricos tais como pilhas da espuma é retornado selectivamente ao fígado para a excreção na bilis. As mutações em algumas das proteínas que regulam este caminho metabólico complexo podem potencial diminuir níveis do HDL-C e acelerar o CAD.

Genes que afectam níveis do HDL-C

As mutações ou os polimorfismo em diversos genes foram associados com os níveis alterados do HDL-C do plasma. As mutações no gene da proteína de transferência do éster (CETP) do cholesteryl são associadas com os aumentos no HDL-C visto que mutações no gene do AI do apolipoprotein (apo) (o apolipoprotein principal de partículas de HDL), ou a lecitina: causa do gene do transferase (LCAT) do acílico do colesterol um baixo HDL-C. Das aproximadamente 46 mutações que afetam a estrutura de apo AI, não todos são associados com o CAD. As mutações no lipase da lipoproteína (LPL) e os genes hepáticas (HL) do lipase igualmente afectam níveis do HDL-C. A identificação do gene obrigatório da gaveta A1 do ATP (ABCA1) como a causa da doença de Tânger e da deficiência familiar de HDL conduziu a uma compreensão melhor do papel do transporte celular do colesterol e do phospholipid no metabolismo de partículas emergentes de HDL. Baseado na análise de um grupo selecionado de assuntos, nós calculamos que aproximadamente 10-20% dos assuntos com deficiência severa de HDL têm mutações do gene ABCA1. Outros genes foram encontrados nos modelos animais para ter um impacto profundo em níveis do HDL-C, embora nenhuma desordem humana das contrapartes fosse identificada ainda.

Hereditariedade do HDL-C

Para examinar a contribuição genética para a determinação de níveis do HDL-C, houve pelo menos nove estudos publicados nos gêmeos e nos 14 estudos da família. As avaliações para a hereditariedade de níveis do HDL-C do plasma variam entre 0,24 a 0,83 e são cotadas o mais frequentemente como aproximadamente 0,5.

Genética de HDL e risco de doença cardiovascular

A associação epidemiológica inversa entre níveis do soro de HDL-C e risco de CAD é classificada e foi validada em estudos múltiplos. Contudo, há uma controvérsia restante se um baixo HDL-C não deve predominante ser considerado um marcador do estilo de vida deficiente (obesidade, falta do exercício, hypertriglyceridemia, dieta, etc.), um pouco do que um agente causal preliminar para a aterosclerose na maioria da população. As mutações específicas nos genes que afetam níveis do HDL-C tiveram efeitos discordantes consideráveis no risco do CAD. Por exemplo, as mutações no gene do apo AI que afeta níveis do HDL-C podem fortemente ser associadas com o CAD prematuro, mas os apo AIMilano e os apo AIParis são exceções notáveis. As mutações no gene de LCAT causam um nível diminuído marcado de HDL-C mas não são consideradas para ser associadas com o CAD. Quando as mutações da perda--função no gene de CETP causarem um HDL-C elevado, o risco cardiovascular não parece diminuído e pode de facto ser aumentado. As mutações em ABCA1 são associadas com o HDL-C muito baixo e aumentam a dobra cardiovascular do risco 3,5 em um estudo, mas uns dados mais recentes do estudo do coração de Copenhaga sugerem que as mutações ABCA1 não estejam associadas com o risco cardiovascular do aumento, apesar da associação com um baixo HDL-C. As perguntas importantes permanecem conseqüentemente que formulários genéticos do risco confer cardiovascular da deficiência de HDL. Isto tem implicações para a identificação e o tratamento dos pacientes com deficiência de HDL. Permanece ser determinado se um formulário genético da deficiência de HDL confere risco cardiovascular.