Entregas en el colesterol: dieta, statins y genética

Los desordenes genéticos de la lipoproteína se consideran con frecuencia en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria prematura (CAD). Un ejemplo de la predisposición genética fuerte es el desorden: hipercolesterolemia familiar, donde un único defecto de gen (el receptor de la lipoproteína de la baja densidad) contribuye la mayor parte de a la expresión familiar del cad.

Inversamente, la forma de vida, la diabetes, el dyslipidemia, el tabaquismo y la hipertensión contribuyen la mayor parte de al riesgo población-atribuible en el estudio grande, internacional de INTERHEART del infarto del miocardio agudo (ataques del corazón). La identificación de los únicos desordenes del gen puede pavimentar la manera a una mejor comprensión de caminos metabólicos complejos. La comprensión de los genes que regulan metabolismo de la lipoproteína (HDL) de alta densidad puede llevar a las aproximaciones terapéuticas nuevas. Esto ha sido acentuada por dos aproximaciones terapéuticas para el tratamiento del cad:

  • La infusión de apo AI que contiene proteoliposomes, usando salvaje-tipo o una forma del mutante de apo AI, apo AIMilano, en pacientes con síndromes coronarios agudos;

  • El tratamiento a largo plazo de temas con el HDL-C inferior con el inhibidor Torcertapib de la proteína de la transferencia (CETP) del éster del colesterilo. Mientras que Torcetrapib demostró tener efectos tóxicos del lejos-objetivo, dos otros inhibidores de CETP (Anacetrapib y Delcetrapib) se están probando clínico. Experimental, sin embargo, los inhibidores de CETP pueden no reducir ateroesclerosis

Las aproximaciones terapéuticas nuevas usando los agonistas del camino de LxR/RxR hacia arriba-para regular el transportador ABCA1, o la regla transcriptiva de apo AI, se están explorando.

Epidemiología de HDL y riesgo de riesgo de la enfermedad de la arteria coronaria cad

El nivel del plasma (o suero) de HDL-C es un factor de riesgo cardiovascular negativo contínuo y nivelado. La mayoría de las pautas internacionales de la prevención del cad definen el HDL-C como un factor de riesgo categórico y el nivel absoluto de HDL-C se utiliza en un modelo multivariante para predecir riesgo cardiovascular y para determinar la necesidad y la intensidad de terapias preventivas. Un HDL-C inferior se considera una consideración diagnóstica para el síndrome metabólico.

Para ser la base de la importancia de las lipoproteínas del plasma en la patogenesia del cad y del infarto del miocardio agudo, el estudio más grande del caja-mando del infarto del miocardio (INTERHEART) ha mostrado que la índice del apo B/apo AI (respectivamente un índice de lipoproteínas atherogenic y de lipoproteínas protectoras) explica aproximadamente la mitad (el 49%) del riesgo población-atribuible de infarto del miocardio agudo. La incidencia de un HDL-C inferior en pacientes con el cad se ha examinado en varios caja-mando y los estudios anticipados. Se estima que los aproximadamente 40% de pacientes con el cad prematuro tienen un HDL-C inferior y éste representa el desorden más común de la lipoproteína de pacientes con el cad. La mayoría de los pacientes con un HDL-C inferior tienen factores de riesgo y las características cardiovasculares múltiples del síndrome metabólico, con la obesidad (predominante abdominal), los niveles elevados del triglicérido del plasma, tensión arterial e hiperglucemia alta, resistencia a la insulina o diabetes. A pesar de la asociación fuerte entre los desordenes y el HDL-C metabólicos, los niveles del plasma de HDL-C son fuertemente genético resueltos. Las pruebas experimentales muestran que los efectos atheroprotective de HDL son pleiotrópicos y extienden más allá de quitar el colesterol de macrófagos lípido-cargados en la placa aterosclerótica. HDL se saben para tener efectos antiinflamatorios, para prevenir la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), poseen propiedades antitrombóticas, modulan tono vasomotor y pueden perfeccionar supervivencia endotelial de la célula (previniendo apoptosis), la migración y la proliferación. No obstante, el efecto cardiio-protector mayor de HDL se ha atribuido a su papel dominante en transporte reverso del colesterol, un proceso en el cual el colesterol de tejidos periféricos tales como células de la espuma se vuelve selectivamente al hígado para la excreción en la bilis. Las mutaciones en las proteínas unas de los que regulan este camino metabólico complejo pueden potencialmente disminuir niveles del HDL-C y acelerar el cad.

Genes que afectan a niveles del HDL-C

Las mutaciones o los polimorfismos en varios genes se han asociado a los niveles alterados del HDL-C del plasma. Las mutaciones en el gen de la proteína de la transferencia del éster (CETP) del colesterilo se asocian a aumentos en el HDL-C mientras que las mutaciones en el gen del AI del apolipoprotein (apo) (el apolipoprotein mayor de las partículas de HDL), o la lecitina: causa del gen de la transferasa (LCAT) del acil del colesterol un HDL-C inferior. De las aproximadamente 46 mutaciones que afectan a la estructura de apo AI, no todos se asocian al cad. Las mutaciones en la lipasa de la lipoproteína (LPL) y los genes hepáticos (HL) de la lipasa también afectan a niveles del HDL-C. La identificación del gen obligatorio del magazín A1 del ATP (ABCA1) como la causa de la enfermedad de Tánger y de la deficiencia familiar de HDL ha llevado a una mejor comprensión del papel del transporte celular del colesterol y del fosfolípido en el metabolismo de las partículas nacientes de HDL. Basado sobre el análisis de un grupo seleccionado de temas, estimamos que aproximadamente 10-20% de temas con deficiencia severa de HDL tiene mutaciones del gen ABCA1. Otros genes se han encontrado en los modelos animales para tener un impacto profundo en niveles del HDL-C, aunque no se haya determinado ningunos desordenes humanos de las contrapartes todavía.

Heredabilidad del HDL-C

Para examinar la contribución genética a la determinación de los niveles del HDL-C, ha habido por lo menos nueve estudios publicados en gemelos y 14 estudios de la familia. Los presupuestos para la heredabilidad de los niveles del HDL-C del plasma varían entre 0,24 a 0,83 y se citan lo más a menudo posible como aproximadamente 0,5.

Genética de HDL y riesgo de enfermedad cardiovascular

La asociación epidemiológica inversa entre los niveles del suero de HDL-C y el riesgo de cad se nivela y se ha validado en estudios múltiples. Sin embargo, hay controversia restante si un HDL-C inferior no se debe predominante considerar un marcador de la forma de vida pobre (obesidad, falta de ejercicio, hypertriglyceridemia, dieta, etc.), bastante que un agente causal primario para la ateroesclerosis en la mayoría de la población. Las mutaciones específicas en los genes que afectaban a niveles del HDL-C han tenido considerables efectos discordes sobre riesgo del cad. Por ejemplo, las mutaciones en el gen del apo AI que afecta a niveles del HDL-C se pueden asociar fuertemente al cad prematuro, pero los apo AIMilano y los apo AIParis son anomalías notables. Las mutaciones en el gen de LCAT causan un nivel disminuido marcado de HDL-C pero no se consideran para ser asociadas al cad. Mientras que las mutaciones de la baja-de-función en el gen de CETP causan un HDL-C elevado, el riesgo cardiovascular no parece disminuido y puede de hecho ser aumentado. Las mutaciones en ABCA1 se asocian al HDL-C muy inferior y aumentan el doblez cardiovascular del riesgo 3,5 en un estudio, pero datos más recientes del estudio del corazón de Copenhague sugieren que las mutaciones ABCA1 no estén asociadas a riesgo cardiovascular del aumento, a pesar de la asociación a un HDL-C inferior. Sigue habiendo las preguntas importantes por lo tanto que consultan las formas genéticas de la deficiencia de HDL riesgo cardiovascular. Esto tiene implicaciones para la identificación y el tratamiento de pacientes con deficiencia de HDL. Queda determinar si consulta una forma genética de la deficiencia de HDL riesgo cardiovascular.