Génome de séquence de scientifiques d'un malade du cancer

Pour la première fois, les scientifiques ont traduit l'ADN complet d'un malade du cancer et ont tracé sa maladie - leucémie myelogenous aiguë - à ses fonds génétiques.

Une grande équipe de recherche au centre de séquençage du génome et au centre de lutte contre le cancer de Siteman à l'École de Médecine d'université de Washington à St Louis a ordonnancé le génome du patient - une femme dans son 50s qui est éventuel mort de sa maladie - et le génome de ses cellules de leucémie, pour recenser des altérations génétiques seules à son cancer.

L'étude est rapportée dans la question du 6 novembre de la nature de tourillon.

Le travail pilote prépare le terrain pour l'usage d'une approche plus complète et de la taille du génome pour se démêler la base génétique du cancer. « Notre travail explique le pouvoir d'ordonnancer les génomes entiers pour découvrir des mutations liées au cancer nouvelles, » dit auteur Richard supérieur K. Wilson, Ph.D., directeur de centre du séquençage du génome de l'université de Washington. « Une compréhension de la taille du génome du cancer, qui est maintenant possible avec plus rapidement, ADN moins cher ordonnançant la technologie, est la fondation pour développer plus de façons efficaces de diagnostiquer et traiter le cancer. »

Les chercheurs ont découvert juste 10 mutations génétiques dans la tumeur ADN du patient qui a semblé être appropriée à sa maladie ; huit des mutations étaient rares et produits en gènes qui n'avaient été jamais liés à AML. Ils ont également prouvé que pratiquement chaque cellule dans l'échantillon de tumeur a eu neuf des mutations, et que l'altération génétique unique qui s'est produite moins était fréquemment susceptible le bout à acquérir. Les scientifiques soupçonnent que toutes les mutations aient été importantes pour le cancer du patient.

Comme la plupart des cancers, AML - un cancer des cellules de sang-formation dans la moelle osseuse - résulte des mutations qui s'accumulent dans l'ADN des gens au cours de leurs durées. Cependant, peu est connu au sujet de la nature précise de ces modifications et comment elles perturbent des voies biologiques pour entraîner la croissance des cellules excessive qui est le cachet du cancer.

Les efforts précédents pour traduire différents génomes humains ont regardé les points courants de variation d'ADN qui peuvent être appropriés pour le risque de maladie. Ce qui frappe au sujet de la recherche neuve est que les scientifiques pouvaient tamiser par 3 milliards de paires de bases chimiques qui composent le génome humain pour retirer les mutations qui ont contribué au cancer du patient.

« Jusqu'ici, personne n'a ordonnancé le génome d'un patient pour trouver toutes les mutations qui sont seules à la maladie de cette personne, » dit le pâturage de Timothy d'auteur important, le M.D., un hématologue et Alan A. et professeur de médecine d'Édith L. Wolff. « Nous n'avons pas su ce que nous trouverions, mais nous avons estimé que les réponses pourquoi ce patient a eu à AML ont dû être incluses dans son ADN. »

Jusqu'à présent, les scientifiques impliqués dans les études génétiques de grande puissance du cancer ne sont pas allés autant que faire une pleine côte à côte comparaison des génomes des cellules et des cellules tumorales normales du même patient. En revanche, les études plus tôt ont impliqué l'ordonnancement des gènes avec des relations connues ou soupçonnées au cancer, une méthode cette les mutations principales de coups manqués susceptibles.

« La détermination de la première séquence d'ADN complète d'un génome humain de cancer, et sa comparaison aux tissus normaux de la même personne, est un point de repère vrai dans la cancérologie, » dit le généticien Francis Collins, M.D., Ph.D., ancien directeur de l'institut de recherches national de génome humain. « Dans le passé, chercheurs de cancer « avaient examiné sous le lampadaire » pour trouver les causes de la malignité - mais l'équipe de l'université de Washington a maintenant allumé la rue entière. Huissiers de cet accomplissement dans une ère neuve de la compréhension complète de la nature principale du cancer, et promesse grande d'offres pour le développement des approches neuves puissantes au diagnostic, à la prévention et à la demande de règlement. »

Des 13.000 cas environ d'AML seront diagnostiqués aux Etats-Unis cette année, et quelques 8.800 mourront de la maladie. Il se produit le plus souvent parmi des ces l'âge 60 ou plus vieux et devient plus difficile de traiter pendant que les patients vieillissent. Selon l'Association du cancer américaine, le taux de survie de cinq ans pour AML est de 21 pour cent.

En dépit des avances dans la compréhension génétique de beaucoup de cancers, les scientifiques ont appris très peu au sujet de la base génétique d'AML. « Après des années des études génétiques d'AML regardant des gènes d'intérêt, nous obtenions non plus près de découvrir les soutiens moléculaires de la maladie, » le pâturage indique. « Nous avons ressenti cela avec la technologie neuve de séquençage du génome, étions maintenant l'heure d'adopter une approche d'entier-génome. »

Basé sur le dépistage génétique avec des méthodes traditionnelles au début de l'étude, le patient a été connu pour avoir deux mutations qui sont courantes parmi des patients d'AML, un indicateur qu'il a eu un sous-type typique de la maladie, et une des nombreuses raisons pour lesquelles son génome a été sélecté pour l'ordonnancement.

Les chercheurs ont ordonnancé le plein génome du patient, signifiant l'ADN des deux ensembles de chromosomes, utilisant le matériel génétique obtenu à partir d'un échantillon de peau. Ceci a donné aux scientifiques une séquence d'ADN de référence à laquelle ils pourraient comparer des altérations génétiques dans les cellules tumorales du patient, prise d'un échantillon de moelle osseuse qui a été composé seulement des cellules tumorales. Les deux échantillons ont été obtenus avant le traitement contre le cancer reçu patient, qui peut davantage endommager l'ADN.

Les scientifiques ont alors recherché les différences génétiques - remarques des changements de base uniques de l'ADN - dans le génome de la tumeur du patient avec son génome normal. De presque 2,7 millions de variantes uniques de nucléotide dans le génome de la tumeur du patient, presque 98 pour cent également ont été trouvés dans l'ADN de l'échantillon de la peau du patient, de ce fait rétrécissant le nombre de variantes qui ont requis davantage d'étude environ à 60.000.

Utilisant le logiciel sophistiqué et les outils d'analyse, certains dont les chercheurs se sont développés particulièrement pour ce projet, ils ont recensé les 10 mutations (deux mutations génétiques précédemment connues y compris qui sont courantes à son sous-type de leucémie mais n'entraînent pas directement la maladie) en recherchant les modifications uniques de la base ADN qui ont modifié les directives pour effectuer des protéines.

Des huit mutations nouvelles découvertes, trois ont été trouvés en gènes qui agissent normalement de supprimer la croissance tumorale. Une de ces mutations est dans le gène de phosphatase de tyrosine de PTPRT, qui est fréquemment modifié dans le cancer du côlon.

Quatre autres gènes mutés semblent être impliqués dans les voies moléculaires qui introduisent l'accroissement de cancer. En particulier, une mutation a été trouvée dans une famille de gènes qui également est exprimée en cellules souche embryonnaires et peut être impliquée avec le renouvellement automatique de cellules. Intéressant, la note de chercheurs, renouvellement automatique est vraisemblablement une caractéristique essentielle des cellules de leucémie.

Un autre changement de gène semble affecter le transport des médicaments dans la cellule, et a pu avoir contribué à la résistance de la chimiothérapie du patient.

« Nous analysons le non-codage ADN du patient et le comptons toujours trouver un certain nombre de mutations appropriées complémentaires dans cette partie du génome, » dit Elaine Mardis, Ph.D., auteur de Co-fil de l'étude et codirecteur du centre de séquençage du génome. « Mais le rôle de ces mutations de non-codage sera plus d'un défi à élucider parce que nous ne comprenons pas encore entièrement le fonctionnement de la présente partie du génome. »

L'équipe a également examiné pour voir si les huit mutations nouvelles dans le génome de la tumeur du patient se produisaient également dans l'ADN des échantillons de tumeur de 187 patients complémentaires d'AML. Aucun de ces tumeurs n'a eu des huit mutations l'unes des.

« Ceci propose qu'il y ait énormément de diversité génétique dans le cancer, même dans cette une maladie, » Wilson indique. « Il y a probablement on, beaucoup de voies de subir une mutation un nombre restreint de gènes pour obtenir le même résultat, et nous regardons seulement le sommet de l'iceberg en termes de recenser les combinaisons des mutations génétiques qui peuvent mener à AML. »

Basé sur leur compréhension actuelle de cancer, les chercheurs soupçonnent que les mutations se soient produites séquentiellement. La première mutation a donné à la cellule une légère tendance vers le cancer, et puis un, les autres altérations génétiques ont été acquises, avec chacun contribuant quelque chose au cancer. Une mutation, dans le gène FLT3, n'était pas présente en toutes les cellules tumorales, et elles soupçonnent qu'il ait été dernier à se produire. « La mutation finale peut représenter une remarque dirigeante qui fait devenir les cellules cancéreuses plus dangereuses, » pâturage dit.

L'équipe ordonnance maintenant les génomes des patients complémentaires avec AML, et ils planification également pour augmenter l'approche d'entier-génome aux cancers de sein et de poumon.

Ce type d'approche est exact ce qui est nécessaire pour comprendre la base génétique du cancer, une première étape essentielle à développer des traitements visés, dit Brian Druker, M.D., dont la recherche aidée pour recenser le médicament visé Gleevec comme traitement prometteur pour la leucose myélogène chronique. Druker, directeur de l'institut de cancer d'université de santé et de la Science de l'Orégon et d'un chercheur de Howard Hughes Medical Institute, n'était pas impliqué dans l'étude actuelle.

« Cet effort d'exploit a recensé un nombre restreint de mutations en gènes que personne prévu, et leur unicité pour ce patient ne commence à donner nous à une lueur vacillante de la complexité et de la diversité génétiques de cette maladie, » il dit. « Bien que cette information ne nous indique pas encore comment soigner des patients, c'est une première étape critique le long de ce circuit. Il prépare le terrain pour l'ordonnancement de large échelle des génomes de cancer et se démêler le mystère du cancer. »